普萘洛尔联合小剂量泼尼松对血管瘤患儿免疫功能及血管内皮生长因子的影响

吴忠，周蓓，胡诗芳，王绍胜

(海南省妇幼保健院外科，海南海口570206)

普萘洛尔联合小剂量泼尼松对血管瘤患儿免疫功能及血管内皮生长因子的影响

吴忠，周蓓，胡诗芳，王绍胜

(海南省妇幼保健院外科，海南海口570206)

目的探讨普萘洛尔联合小剂量泼尼松对血管瘤患儿免疫功能及血管内皮生长因子(VEGF)的影响。方法选择2013年1月至2015年10月我院外科收治的96例血管瘤患儿为研究对象，根据入院时间先后顺序分为观察组和对照组各48例。对照组给予普萘洛尔治疗，观察组采用普萘洛尔联合小剂量泼尼松治疗，两组疗程均为12周。比较两组患儿治疗后的免疫功能、血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及临床疗效。结果观察组患儿的治疗总有效率为93.75%，明显高于对照组的79.17%，差异有统计学意义(P˂0.05)。治疗后，观察组患儿的血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量分别为(0.58±0.14)g/L、(6.32±084)g/L、(1.24±0.42)g/L，明显高于对照组的(0.50±0.13)g/L、(5.42±0.68)g/L、(1.02±0.36)g/L，差异均有统计学意义(P˂0.05)。治疗后，观察组患儿的血清VEGF、bFGF表达水平分别为(214.39±15.32)pg/mL、(90.37±4.28)pg/mL，明显低于对照组的(239.56±20.16)pg/mL、(108.12±6.36)pg/mL，差异均有统计学意义(P˂0.05)。结论普萘洛尔联合小剂量泼尼松治疗有助于改善血管瘤患儿免疫功能，抑制血管生成因子表达水平，提高治疗效果。

血管瘤；普萘洛尔；泼尼松；免疫功能；血管内皮生长因子

血管瘤(haemangioma)是婴幼儿时期常见的良性肿瘤，多见于头颈部，如眼睑、鼻尖、唇部和面部等，血管瘤表面呈海绵状，易破溃出血，形成溃疡及继发感染等，长期反复的破溃感染可留下疤痕，影响患儿美观甚至影响眼、鼻、口等器官的功能[1]。常用治疗方法包括药物口服、外敷、药物注射及激光治疗等。普萘洛尔和泼尼松均为临床常用的治疗婴幼儿血管瘤药物，国内外学者多从治疗有效性与安全性展开研究[2-3]。本文采取随机对照研究的方法，探讨察普萘洛尔和泼尼松联合治疗对血管瘤患者免疫功能和血管内皮因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年1月至2015年10月在本院就诊的婴幼儿血管瘤患儿96例，入选者均符合婴幼儿头面部增生期血管瘤的诊断标准[4]，排除血管畸形、合并其他器质性或系统性疾病、入选前已接受其他方法治疗者。本研究报请医院伦理委员会批准，所有患儿家属均被告知研究事项后签署知情同意书。根据入院时间先后顺序将患儿分为观察组和对照组各48例。观察组中男性16例，女性32例；年龄1～12岁，平均(3.41±0.54)岁；体质量3～9 kg，平均(5.54±0.65)kg；皮损部位：额面部25例，眼睑部15例，鼻唇部8例；皮损类型：单发42例，多发6例。对照组中男性18例，女性30例；年龄2～12岁，平均(3.43±0.55)岁；体质量3～10 kg，平均(5.58±0.72)kg；皮损部位：额面部24例，眼睑部17例，鼻唇部7例；皮型类型：单发43例，多发5例。两组患儿的性别、年龄、体重、皮损部位、皮损类型等资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法对照组患儿给予普萘洛尔治疗(河南天方药业股份有限公司，国药准字H41020356；规格10 mg×60 s)口服治疗，开始1 mg/(kg·d)，2次/d, 2 d后增至1.5 mg/(kg·d)，2次/d。观察组患儿给予普萘洛尔联合小剂量泼尼松治疗，普萘洛尔治疗方法同对照组，醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字3H2371200；规格5 mg×100 s)2.5 mg/(kg·d)隔日晨起顿服。每治疗4周后再次检测体质量，并调整药物剂量，两组疗程均为12周。

1.3 检测指标与方法

1.3.1 免疫功能治疗前、治疗12周后，采集两组患儿外周静脉血3 mL，3000 r/min离心10 min(离心半径3 cm)取血清，采用日立7600型全自动生化分析仪检测血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量。检测方法：免疫比浊法，所有试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.2 血管内皮生长因子治疗前、治疗12周后，采集两组患儿外周静脉血3 mL，3000 r/min离心10 min(离心半径3 cm)取血清，采用日立7600型全自动生化分析仪检测血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)的含量。检测方法：免疫比浊法，所有试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.4 疗效判定标准采用Achauer文献标准拟定疗效评定标准[5]：显效：瘤体缩小＞75%，皮肤色泽接近正常或有轻度色素沉着，无功能障碍；有效：瘤体缩小51～75%；好转：瘤体明缩小26%～50%；无效：瘤体缩小˂25%，或继续增大。有效率为显效、有效所占总例数的百分比。

1.5 统计学方法应用SPSS20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验，以P˂0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的临床疗效比较观察组患儿的治疗总有效率为93.75%，明显高于对照组的79.17%，差异有统计学意义(χ2=4.360，P=0.028)，见表l。

表1 两组患儿的临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患儿治疗前后免疫功能比较治疗前，两组患儿的血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组均明显升高，且观察组患儿较对照组升高更明显，差异均有统计学意义(P˂0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量比较(g/L，x-±s)

2.3 两组患儿治疗前后血浆VEGF、bFGF表达水平比较治疗前，两组患儿的血浆VEGF、bFGF表达水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗12周后，两组患儿的VEGF、bFGF表达水平均明显下降，且观察组下降水平较对照组更明显，差异均有统计学意义(P˂0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗前后血浆VEGF、bFGF表达水平比较(pg/mL，x-±s)

3 讨论

婴幼儿血管瘤以内皮细胞过度增生为特征，分为增生期、稳定期和消退期。其中60%～80%的血管瘤发生于婴幼儿头颈部[6]，常在出生后第1个月开始发现，病变大小取决于快速增生期持续时间和程度，如得不到及时的治疗，可影响患儿脏器功能和外貌。因此快速生长期是控制、治疗血管瘤的最佳时机及关键期。

盐酸普萘洛尔(propranolol)是β受体阻断剂，是临床上治疗心律失常、心绞痛、偏头痛的常用药物[7]。口服普萘洛尔是治疗婴幼儿血管瘤的新方法，Maclsaac等[8]报道普萘洛尔治疗可使颜面部血管瘤瘤体缩小。有学者发现用普萘洛尔治疗可迅速控制严重或危及生命的婴儿血管瘤病情[9]。本研究中，单纯使用普萘洛尔治疗的对照组总有效率为79.17%，与唐玉娟等[10]报道基本一致。由于婴幼儿血管瘤的管腔及血窦对糖皮质激素敏感，应用糖皮质激素能使血管收缩、瘤体缩小；糖皮质激素还可抑制未成熟的血管内皮细胞和成纤维细胞的增生，抑制瘤体生长，促其完全消退。董依云等[11]报道口服泼尼松4～5 mg/(kg·d)联合激光治疗婴幼儿颌面部溃疡型血管瘤取得了较好的效果。本研究采用小剂量泼尼松2.5 mg/(kg·d)隔日晨起1次顿服，符合激素作用规律，能最大程度增加疗效并减轻不良反应。

通常情况下，糖皮质激素一直是被视为免疫抵制剂使用，也有学者认为，糖皮质激素对免疫功能也并非完全的抑制，在低剂量使用的情况下，糖皮质激素对体液免疫或细胞免疫也有一定的增强作用[12]。Anjum等[13]研究证实，糖皮质激素对机体免疫功能的影响不仅取决于使用剂量，也与用药时间长短有一定的关系。本研究中，两组治疗后血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量均明显增高，观察组含量明显高于对照组，提示普萘洛尔联合小剂量泼尼松有助于改善血管瘤患儿免疫功能。

VEGF可特异性地作用于VEGF受体，局部激活ERK/MAPK通路增强血管通透性，促进肿瘤血管的生成，bFGF为FGF家族中一员，可通过刺激血管内皮细胞分裂，促使内皮细胞迁移，间隔促进肿瘤血管的生成[14]。有研究表明，普萘洛尔治疗血管瘤的机制和其抑制血管内皮生长因子的表达有关，普萘洛尔通过抑制VEGF和bFGF的表达，促使血管收缩，加速毛细血管内皮凋亡，致瘤体变软、缩小[15]，本研究结果也支持这一观点。

本研究结果表明，普萘洛尔联合小剂量泼尼松治疗有助于改善血管瘤患儿免疫，抑制血管生成因子生长，提高治疗效果。但治疗过程中应密切监护，忌活疫苗预防接种，并注意补充钾盐、维生素和钙剂，以降低糖皮质激素的不良反应。本研究的局限性在于缺乏对不同剂量普萘洛尔联合治疗时免疫功能、血管内皮生长因子的比较，可能会对结论造成偏畸，有待于进一步研究。

[1]雷水生,朱璐,张远红,等.普萘洛尔和泼尼松治疗婴幼儿增生期血管瘤的临床观察[J].中国皮肤性病学杂志,2012,26(7)：597-600.

[2]Bertrand J,McCuaig C,Dubois J,et al.Propranolol versus prednisone in the treatment of infantile hemangiomas：a retrospective comparative study[J].Pediatr Dermatol,2011,28(6)：649-654.

[3]周升铭,阳巧凤,陈小葵,等.普萘洛尔与泼尼松比较治疗婴幼儿血管瘤疗效与安全性的Meta分析[J].中国药房,2013,24(16)：1478-1480

[4]中华口腔医学会口腔颌面外科专业委员会脉管性疾病学组.口腔颌面部血管瘤及脉管畸形的诊断和治疗指南(草案)[S].中华口腔医学杂志,2005,40(3)：153-155．

[5]Achaner BM,Chang CJ,Vander Kam VM.Management of hemangioma of infancy：review of 245 patients[J].Plast Reconstr Surg, 1997,99(5)：1301-1308.

[6]周生儒,吕仁荣,牛静静,等.口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的Meta分析[J].中华医学美学美容杂志,2015，21(1)：33-36.

[7]罗世芳,王兵华,曾德志.普萘洛尔辅助治疗偏头痛的疗效与安全性[J].海南医学院学报,2011,17(2)：220-222.

[8]Maclsaac ZM,Nayar HS,Gehris R,et al.Treatment for infantile hemangiomas：selection criteria,safety,and outcomes using oral propranolol during the early phase of propranolol use for hemangiomas[J].J Craniofac Surg,2016,27(1)：159-162

[9]詹明坤,谢义德,郭志辉,等.大剂量普萘洛尔治疗严重婴幼儿血管瘤的初步临床观察[J].中华整形外科杂志,2011,27(3)：166-169.

[10]唐玉娟,陈少全,张再重,等.外涂普萘洛尔凝胶对浅表型增殖期婴幼儿血管瘤患者血浆VEGF、bFGF和MMP-9的影响[J].中华整形外科杂志,2015,31(4)：268-273.

[11]董依云,周国瑜,沈玲悦,等.口服糖皮质激素联合长脉宽1064 nm Nd：YAG激光治疗婴幼儿颌面部溃疡型血管瘤3年临床观察[J].中国口腔颌面外科杂志,2015,13(1)：48-53.

[12]Herbert A,Ng H,Jessup W,et al.Hypoxia regulates the production and activity of glucose transporter-1 and indoleamine 2,3-dioxygenase in monocyte-derived endothelial-like cells：possible relevance to infantile haemangioma pathogenesis[J].Br J Dermatol,2011,164 (2)：308-315.

[13]Anjum MZ,Pasha KH,Abbas SH,et al.The outcome of combination of low dose oral prednisolone with propranolol for the treatment of infantile haemangioma[J].Pak J Med Sci,2016,32(1)：211-214

[14]朱雅琳,侯巍,帕丽达.阿布利孜.普萘洛尔及异丙肾上腺素对体外培养婴儿血管瘤内皮细胞增殖和血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子表达的影响[J].中华皮肤科杂志，2016,49(3)：158-162

[15]魏珩,俞松,姜富贵,等.普萘洛尔对体外培养血管瘤内皮细胞血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶-2表达的影响[J].中华小儿外科杂志,2012，33(3)：193-196.

Impact of propranolol combined with low-dose prednisone on immune function and vascular endothelial growth factor in children with hemangioma.

WU Zhong,ZHOU Bei,HU Shi-fang,WANG Shao-sheng.
Department of Surgery, Maternal and Child Health Hospital of Hainan Province,Haikou 570206,Hainan,CHINA

ObjectiveTo study the effect of propranolol combined with low-dose prednisone on immune function and vascular endothelial growth factor(VEGF)in children with hemangioma.MethodsNinety-six children with hemangioma treated in our hospital from January 2013 to October 2015 were divided into observation group and control group according to admission order.The control group was given propranolol therapy,and the observation group was given propranolol combined with low-dose prednisone.Then immune function,VEGF,basic fibroblast growth factor were compared between the two groups.ResultsThe total effective rate was 93.75%in the observation group,significantly higher than 79.17%in the control group(P˂0.05).Serum immunoglobulin IgA,IgG,IgM levels were(0.58± 0.14)g/L,(6.32±084)g/L,(1.24±0.42)g/L,respectively,significantly higher than(0.50±0.13)g/L,(5.42±0.68)g/L, (1.02±0.36)g/L in the control group(P˂0.05).Serum VEGF and bFGF expression level were(214.39±15.32)pg/mL, (90.37±4.28)pg/mL,significantly lower than(239.56±20.16)pg/mL,(108.12±6.36)pg/mL in the control group(P˂ 0.05).ConclusionPropranolol combined with low-dose prednisone helps to improve the immune function of children with hemangioma,and inhibit expression of angiogenesis factor,and thus improve the clinical effect.

Hemangioma;Propranolol;Prednisone;Immune function;Vascular endothelial growth factor (VEGF)

R732.2

A

1003—6350（2017）11—1736—03

2016-11-04)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.005

吴忠。E-mail：13178916938@163.com