不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死静脉溶栓后患者预后及症状性出血的比较研究*

孙巧松 温清艳 李广生 刁士元 钟建新 陈克强

不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死静脉溶栓后患者预后及症状性出血的比较研究*

孙巧松①温清艳①李广生①刁士元①钟建新①陈克强①

目的：研究不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死静脉溶栓后患者预后及症状性出血的效果。方法：选取2014年1月-2016年12月本院神经内科收治的住院并接受超早期静脉溶栓治疗（r-tPA）的急性脑梗死患者85例作为本次研究对象，采用随机数字表法或平行法将所有患者分为常规剂量组（20 mg/d）和高剂量组（40 mg/d），常规剂量组42例，高剂量组43例，所有患者入院后均予以常规对症治疗和静脉溶栓，常规剂量组在睡前口服阿托伐他汀20 mg，高剂量组在睡前口服阿托伐他汀40 mg，观察两组治疗前后NIHSS评分、溶栓结局（出血转化、脑实质出血、症状性颅内出血）、超敏-C反应蛋白（hs-CRP）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平变化、溶栓后预后及生活质量改善情况。结果：治疗前两组NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组NIHSS评分均有显著下降，且高剂量组较常规剂量组明显（P＜0.05）；高剂量组脑实质出血率、症状性颅内出血率分别为9.30%、4.65%，均显著低于常规剂量组的28.57%、19.05%，差异均有统计学有意义（P＜0.05）；治疗前两组血清hs-CRP含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组均有显著降低，且高剂量组血清hs-CRP含量低于常规剂量组（P＜0.05）；治疗前两组血清TC、TG、HDL-C、LDL-C比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组血清TC、TG、LDL-C较治疗前均有显著下降，血清HDL-C含量显著上升，且高剂量组均显著优于常规剂量组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；常规剂量组预后良好率为33.33%，显著低于高剂量组的55.81%，常规剂量组mRS评分为（2.45±0.51）分，显著高于高剂量组的（1.95±0.24）分，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：高剂量阿托伐他汀静脉溶栓治疗急性心肌梗死较常规剂量可显著改善其血清炎症、血脂水平，同时可有效预防溶栓后脑实质出血、症状性颅内出血，且对神经功能和预后改善较为明显，促进生活质量的提高，临床应用前景广阔。

阿托伐他汀； 急性脑梗死； 静脉溶栓

脑血管病发病率、致死率、致残率高，脑卒中、心肌梗死及恶性肿瘤是当今人类三大“杀手”[1]，目前卒中在中国每年致死的人数已经超过肿瘤和心血管疾病，成为了第一位致死性疾病[2]，对患者的身体健康和生存产生严重威胁的常见和多发疾病，位居城市人口所患疾病的第一位，该病具有较高发病和复发率、致残和致死率、医疗费用高等特点，给社会和家庭带来沉重的负担[3]。

循证医学已证实于发病4.5 h内采用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓是急性脑梗死的首选治疗[4]。目前研究表明，他汀类降脂药物不仅具有调节血脂作用，还有抗炎、改善内皮细胞功能等作用，在缺血性脑血管病患者的二级预防及一级预防的治疗中起到基石的作用[5-8]。他汀类降脂药物除了有降低血清胆固醇的作用，尚有抗血栓形成作用，以及通过致纤溶作用来调节纤溶系统的平衡，而以上的作用都是剂量依赖性的[9]。本次笔者对不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死静脉溶栓后患者预后及症状性出血效果进行比较研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次研究经医院医学伦理会审核批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书的前提下进行。选取2014年1月-2016年12月本院神经内科收治的住院并接受超早期静脉溶栓治疗（r-tPA）的急性脑梗死患者85例作为本次研究对象，所有患者溶栓前均由神经内科专科医生严格筛查，符合文献[10]中《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》规定的静脉溶栓适应证和禁忌证，适应证：脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变；男女不限，年龄＞18岁且＜80岁；脑功能损害的体征持续存在超过1 h，且比较严重；发病4.5 h以内；患者或家属签署知情同意书。禁忌证：既往有颅内出血史，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征。严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者；体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据；已口服抗凝药，且INR＞1.5；48 h内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）。血小板计数低于100×109/L，血糖＜2.7 mmol/L。血压：收缩压＞180 mm Hg，或舒张压＞100 mm Hg；妊娠期和哺乳期妇女；依从性差及不合作者；敏感体质，对本次用药过敏者；临床资料不全及中途退出本次研究，对其效果无法进行判定者；未签署知情同意书者。采用随机数字表法或平行法将所有患者分为常规剂量组（20 mg/d）和高剂量组（40 mg/d），常规剂量组42例，男22例，女20例，平均年龄（52.14±2.11）岁，平均病程（3.56±1.23）h；高剂量组43例，男24例，女19例，平均年龄（51.17±2.21）岁，平均病程（3.64±1.21）h。两组患者一般临床资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者入院后均予以常规对症治疗，所有患者给予抗感染、降血压、降颅内压、控制血糖、维持水电解质平衡、纠正酸碱中毒、吸氧等常规治疗，同时溶栓治疗均选用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA，生产企业：德国勃林格英格翰国际公司，商品名爱通立，规格50 mg/支和20 mg/支的干粉制剂）。溶栓剂量按照指南规定的0.9 mg/kg体质量，最大剂量90 mg，首剂为10%剂量静脉推注，剩余90%剂量60 min静脉微泵注射，并在溶栓后接受头颅CT或MRI检查。常规剂量组在睡前口服阿托伐他汀（生产企业：北京嘉林药业股份有限公司，批准文号：国药准字H19990258；剂型：片剂；剂量：20、40 mg；性状：白色薄膜衣片，除去膜衣显白色；规格：10 mg；包装：铝塑板、铝箔袋包装，10 mg×7片/板/袋，10 mg×12片/板/袋），20 mg/d，高剂量组在睡前口服阿托伐他汀，40 mg/d。两组均持续服用3个月。

1.3 观察指标 观察两组治疗前后NIHSS评分、溶栓结局（出血转化、脑实质出血、症状性颅内出血），血清超敏-C反应蛋白（hs-CRP）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）含量、溶栓后预后情况。

1.4 评定标准 采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS评分）[11]，分数越高说明病情越严重，反之分数越低说明病情较轻。神经功能结局评定：由1名经过专门培训的人员评估溶栓后3个月mRS评分，mRS评分≤2分定义为预后良好，mRS评分＞2分定义为预后不良[12]。症状性颅内出血：参照ECASSⅡ标准[13]，溶栓后24～36 h引起NIHSS评分增加≥4分或者死亡的颅内出血。

1.5 统计学处理 本次研究所得数据经整理后均输入SPSS 18.0进行统计学分析，计量资料采用（x－±s）表示，若数据符合正态分布则采用t检验（组内比较行配对t检验，组间比较行成组t检验），若数据不符合正态分布则行秩和检验；计数资料和等级资料均采用百分比或构成比（%）表示，行 字2检验，等级资料行秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后NIHSS评分比较 治疗前两组NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组NIHSS评分均有显著下降，且高剂量组较常规剂量组下降更明显，差异均有统计学意义（P＜0.05）；常规剂量组脑实质出血率为28.57%、症状性颅内出血率为19.05%，均显著高于高剂量组的9.30%、4.65%，差异均有统计学有意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组溶栓效果对比分析

2.2 两组治疗前后hs-CRP水平比较 治疗前两组血清hs-CRP含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组均有显著降低，且高剂量组血清hs-CRP含量低于常规剂量组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组治疗前后血脂水平比较 治疗后两组血清TC、TG、LDL-C含量较治疗前均有显著下降，血清HDL-C含量有显著上升，且高剂量组均显著优于常规剂量组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 两组治疗前后血清hs-CRP比较（x－±s） mg/L

表3 两组治疗前后血脂水平比较（x－±s） mmol/L

2.4 溶栓后预后情况比较 常规剂量组预后良好率为33.33%，显著低于高剂量组的55.81%，常规剂量组mRS评分为（2.45±0.51）分，显著高于高剂量组的（1.95±0.24）分，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组溶栓后预后情况

3 讨论

急性脑梗死是全球致残率和致死率最高的一种疾病，急性脑梗死后会有一系列的病理和生理的改变出现，随着时间的延长中心坏死区也逐渐扩大，溶栓是唯一解决动脉闭塞最好途径的治疗方法[14]。溶栓可对缺血脑组织血流进行恢复和缩小梗死面积，有研究表明，在有效时间内对脑梗死患者进行溶栓治疗可改善其预后效果，同时还可降低患者的死亡率[15]。但患者常受到病情、时间及经济等诸多因素影响和限制，较多急性脑梗死患者未接受溶栓治疗[16]，故有效溶栓对脑梗死患者的治疗有着重要的意义。

阿托伐他汀为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶及胆固醇在肝脏的生物合成而对血浆胆固醇和脂蛋白水平进行降低[17]，并能通过对肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目进行增加而增加LDL的摄取和增加机体的分解代谢，阿托伐他汀是新一代的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，广泛应用于临床。阿托伐他汀具有双重调节作用，还可通过对血清内皮素I和多胺氧化酶等炎性因子水平的降低而对患者脑损伤和神经功能的改善[18]，促进血管内皮因子高表达从而促进血管的新生而改善血管内皮功能，还可对血清炎性因子水平进行降低从而降低炎性反应、缺血再灌注损伤和促进神经功能恢复[19]。本次研究结果显示，治疗前两组NIHSS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组NIHSS评分均显著下降，且高剂量组较常规剂量组下降更明显（P＜0.05），提示阿托伐他汀对患者神经功能的改善作用确切。目前，有研究报道他汀类药物在静脉溶栓治疗的患者中应用，可能会导致症状性脑出血的发生率增加，但也有通过大鼠急性脑梗死模型研究表明使用他汀类药物治疗，可以增加血栓后血管再通率，同样在通过血管内介入治疗的脑梗死患者中，他汀类药物治疗可能提高血管再通率，虽然他汀类降脂药物的应用可能增加症状性脑出血的发生率，但确实可改善急性脑梗死患者的预后[20]。本次研究报道，高剂量组出血转化率为25.58%虽低于常规剂量组的38.10%，但差异无统计学意义（P＞0.05），可能和样本含量有关，但高剂量组脑实质出血率、症状性颅内出血率分别为9.30%、4.65%，均显著低于常规剂量组的28.57%、19.05%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示高剂量阿托伐他汀静脉溶栓治疗急性脑梗死可有效预防溶栓后脑实质出血和症状性颅内出血。治疗后还可降低血脂水平和高敏C反应蛋白，超敏C反应蛋白是缺血性脑血管疾病独立危险因素[21]，阿托伐他汀通过抑制单核细胞过氧化物酶表达和对过氧化物增殖活化剂受体y基因表达的激活而达到降低炎性介质释放的作用[22]。本研究结果显示，治疗前两组hs-CRP含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后高剂量组hs-CRP含量低于常规剂量组（P＜0.05）。大量研究结果显示，阿托伐他汀具有减少甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇作用，还有升高高密度脂蛋白胆固醇作用，同时还具有抗血小板凝聚和抗氧化及稳定斑块的作用，从而达到有效的降低血脂水平作用[23-26]。本研究结果显示，治疗后两组TC、TG、LDL-C含量均较治疗前显著下降，HDL-C含量有显著上升，且高剂量组均显著优于常规剂量组（P＜0.05）。说明阿托伐他汀具有良好的改善血脂效果。溶栓后常规剂量组预后良好率为33.33%，显著低于高剂量组的55.81%，常规剂量组mRS评分为（2.45±0.51）分，显著高于高剂量组的（1.95±0.24）分，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，大剂量阿托伐他汀静脉溶栓治疗急性心肌梗死较常规剂量可显著改善其血清炎症、血脂水平，同时可有效预防溶栓后脑实质出血、症状性颅内出血，且对神经功能和预后改善较为明显，促进生活质量的提高，临床应用前景广阔，但本次样本量较小，所得结论尚需多中心、大样本、随机对照试验证实。

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Comparison on Prognosis and Symptomatic Bleeding of Different Doses of Atorvastatin in Patients with Acute Cerebral Infarction after Intravenous Thrombolysis

SUN Qiao-song，WEN Qing-yan，LI Guang-sheng，et al.//
Medical Innovation of China，2017，14（18）：001-005

Objective：To study the effect of different doses of Atorvastatin on prognosis and symptomatic bleeding after intravenous thrombolysis in acute cerebral infarction.Method：A total of 85 patients with acute cerebral infarction who underwent advanced intravenous thrombolytic therapy（r-tPA） were enrolled in our hospital from January 2014 to December 2016.The patients were randomly divided into the conventional dose group（20 mg/d）and the high dose group（40 mg/d），42 patients in the conventional dose group and 43 patients in the high dose group.All patients were treated with routine symptomatic treatment and intravenous solution after admission. The conventional dose group

Atorvastatin 20 mg before bedtime，the high dose group received 40 mg before bedtime.Before and after treatment，NIHSS score，thrombolytic outcome（hemorrhagic transformation，parenchymal hemorrhage，symptomatic intracranial hemorrhage），serum hs-CRP，TC，TG，HDL-C，LDL-C levels，post-thalamectomy and improvement of quality of life of two groups were observed.Result：There was no significant difference in NIHSS score between two groups（P＞0.05）.After treatment，NIHSS scores of two groups were significantly decreased，and the high dose group was significantly higher than that of the conventional dose group，there were statistical significance（P＜0.05）.The rate of cerebral hemorrhage and symptomatic intracranialhemorrhage of the high dose group were 9.30% and 4.65%，which were significantly lower than 28.57% and 19.05% of the conventional dose group（P＜0.05）.After treatment，the level of hs-CRP of the high dose group was significantly lower than that of the conventional dose group（P＜0.05），and there was no significant difference between two groups before treatment（P＞0.05）.There were no significant differences in serum TC，TG，HLD-C and LDL-C of two groups before treatment（P＞0.05）.After treatment，serum TC，TG and LDL-C of two groups were significantly decreased compared with those before treatment，and HDL-C was significantly increased，and the high dose group were significantly better than those of the conventional dose group（P＜0.05）.The prognosis rate of the conventional group was 33.33%，which was lower than 55.81% of the high dose group，the score of mRS of the conventional dose group was （2.45±0.51）points，it was significantly higher than （1.95±0.24）points of the high dose group（P＜0.05）.Conclusion：High dose of Atorvastatin intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction can significantly improve serum inflammation and blood lipid levels，and can effectively prevent thrombolysis after cerebral hemorrhage，symptomatic intracranial hemorrhage，and improve the neurological function and prognosis more obvious，to promote the improvement of quality of life，clinical application prospects.

Atorvastatin； Acute cerebral infarction； Intravenous thrombolysis

Jiangmen Central Hospital，Jiangmen 529000，China

10.3969/j.issn.1674-4985.2017.18.001

2017-03-24） （本文编辑：程旭然）

广东省江门市科技计划项目（2015002）

①广东省江门市中心医院 广东 江门 529000

孙巧松