吉西他滨单药与联合分子靶向药物治疗晚期胰腺癌临床疗效的Meta分析

赵翔 陈琦 张晓雯 鲁颂献 曹振杰

·短篇论著·

吉西他滨单药与联合分子靶向药物治疗晚期胰腺癌临床疗效的Meta分析

赵翔 陈琦 张晓雯 鲁颂献 曹振杰

晚期胰腺癌的治疗效果较差，生存期也较短。吉西他滨(gemcitabine, GEM)能有效提高晚期胰腺癌患者生活质量和延长总体生存期，但中位总体生存期也仅5.65个月。目前世界许多医疗中心尝试用GEM联合分子靶向药物(molecular targeted agents, MTAs)方案以进一步提高其生存率。MTAs通过干扰特定的靶分子，抑制肿瘤的生长、进展及转移[1]。有Ⅲ期临床试验证实GEM联合MTAs较GEM单药能获得更好的临床效果，但也有研究显示联合化疗不能改善总体生存率。本研究通过Meta分析，综合评估两种方案治疗晚期胰腺癌的临床效果，为临床治疗提供参考依据。

一、资料与方法

1．文献检索：以“pancreatic cancer”、“gemcitabline”、“molecular targeted agents”等为关键词检索PubMed、MEDLINE、EMbase、Cochrane library、中国知网、万方等数据库从建库开始至2016年6月的所有文献，并手工筛查纳入文献的参考文献。

2．纳入和排除标准：纳入标准：(1)研究类型为关于GEM与MTAs联合治疗晚期胰腺癌前瞻性随机对照临床试验(RCT)；(2)研究对象为晚期胰腺癌患者；(3)所有的研究对象被随机分为2组，研究组接受GEM与MTAs联合治疗(GM组)，对照组接受GEM与placebo联合治疗(GP组)；(4)所有文献包括比较完整的研究资料、具体的患者数量及疗效的评估。排除标准：(1)文摘及综述类文献；(2)未提供足够数据分析；(3)重复发表的或无法获取全文的文献。结局指标包括总生存期(OS)、疾病无进展生存期(PFS)、完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、客观缓解率(ORR)、临床受益率(CBR)以及3～4级毒副反应。

3．文献筛选与质量评价：两位研究者独立阅读文献，并遵照纳入和排除标准进行筛选。当文献存在争议时，由第三名研究者或共同研讨决定。所有文献采用Jadad质量计分法进行评估[2]。 Jadad 评分≥3分被称为高质量文献。

4．统计学处理：采用RevMan5.3软件进行Meta分析。时间事件采用风险比例(HR)为效应统计分析指标，计数资料采用相对危险度(RR)及95%可信区间(95%CI)表示。各研究间的异质性采用χ2检验(检验水准α=0.1)，并结合Cochrane Q检验I2定量判断异质性大小。P≤0.1、I2>50%判定为存在异质性；P>0.1、I2≤50%判定为无异质性。各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若存在异质性则采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图评估相关偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1．文献检索结果：初检出相关文献260篇，经过逐层筛选及全面质量评价后，最终纳入11篇文献[3-13]，均为RCT。

2．纳入研究特征及质量评估：纳入的11项研究的特征见表1，Jadad评分均为4分。

3．Meta分析结果

(1)OS：11篇文献均包含OS数据(I2=28%，P=0.18)。结果显示研究组与对照组差异无统计学意义(HR=0.99，95%CI0.93～1.05，P=0.66)。

(2)PFS：8篇文献包含PFS数据[3，7，9，12-13](I2=59%，P=0.02)。结果显示研究组与对照组差异无统计学意义(HR=0.95，95%CI0.89～1.02，P=0.15)。

(3)CR：5篇文献包含CR数据[5-6，9，11-12](I2=0%，P=0.81)。结果显示研究组与对照组差异无统计学意义(RR=1.26，95%CI0.48～3.48，P=0.65)。

(4)PR：5篇文献包含PR数据[5-6，9，11-12](I2=0%，P=0.70)。结果显示研究组与对照组差异无统计学意义(RR=1.29，95%CI0.99～1.67，P=0.06)。

(5)SD：7篇文献包含SD数据[3，5-7，11-13](I2=47%，P=0.08)。结果显示研究组与对照组差异无统计学意义(RR=1.09，95%CI1.00～1.18，P=0.04)。但GEM联合EGFR抑制剂能显著使疾病达到稳定状态(RR=1.21，95%CI1.04～1.39，P=0.01，图1)。

(6)ORR：9篇文献包含ORR数据[5-6,9,11-12](I2=44%，P=0.08)。结果显示研究组与对照组差异无统计学意义(RR=1.14, 95%CI0.94～1.37，P=0.18)。

(7)CBR：8篇文献包含CBR数据[3,5-7,11-13](I2=51%，P=0.05)，结果显示研究组与对照组差异无统计学意义(RR=1.05，95%CI0.95～1.16，P=0.34)。但GEM联合EGFR抑制剂能显著增加疾病缓解率(RR=1.15，95%CI1.03～1.29，P=0.02，图2)。

表1 11篇纳入文献的基本特征

注：-：未提供数据

图1 研究组与对照组患者SD比较的Meta分析森林图

(8)3/4级毒副反应： 4篇文献包含3/4级毒副反应数据[7,9,11-12](I2=50%，P=0.11)，结果显示研究组与对照组差异无统计学意义(RR=1.10，95%CI0.97～1.25，P=0.15)。

(9)发表偏倚：漏斗图显示对称性较好，散点全部分布于漏斗内，表明发表偏倚对Meta分析结果影响较小(图3)。

讨论 从理论上讲，与GEM单药相比，GEM联合MTAs能够获得更好的临床结局[3]，但不同试验结果存在争议[4]。与Eltawil等[14]结果相反，本研究在PFS、RR、CR、PR和药物毒副反应方面差异均无统计学意义。但本研究GM组与GP组相比，GM组SD患者的数量显著增加，当使用GEM联合EGFR抑制剂时，更多的患者获得疾病稳定，GEM联合MPPs、FTase、VEGF等抑制剂却收不到此种效果。因此，尽管GEM联合EGFR抑制剂不能提供一个很好的生存效益，但是能够抑制胰腺癌的进展。这结果与Cao等[15]不一致，也许因为其Ⅱ、Ⅲ期试验结合在一起所致。

EGFR是ErbB家族成员之一，属于酪氨酸激酶型受体，位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活。EGFR在不同肿瘤类型中高表达，包括胰腺癌。活化的EGFR进一步激活Ras、MAPK、SRC、STAT3/5、PLCγ、PKC、PI3-激酶等信号通路，促进癌细胞增殖、侵袭、转移[16]。因此，特异性的EGFR抑制剂包括单克隆抗体(西妥昔单抗，帕尼单抗等)和小分子的酪氨酸抑制剂(吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼等)已被作为阻止胰腺癌发展的潜在药物。实验研究表明[17]，VEGF-R2抗体联合GEM阻断VEGF-R2信号通路，从而显著抑制裸鼠胰腺种植的人胰腺癌细胞的生长、血管生成和淋巴结转移。Cao等[15]认为在胰腺癌患者OS和PFS方面，GEM联合VEGFR比GEM单药治疗能够获得更好的效益。然而，本研究并没有得到此结果，原因可能与上述相似，因此，需要更多的临床研究来证实VEGF抑制剂在胰腺癌中的作用。

图2 研究组与对照组患者CBR比较的Meta分析森林图

图3 发表偏倚漏斗图

本Meta分析为二次研究，因此存在一定的局限性。首先，不同的MTAs做综合分析评价有一定的局限性，因此有待于探讨单一分子靶向治疗药物与GEM联合的疗效和安全性。其次，随访的差异也影响了分析结果。再次，研究是非盲的，它的设计是不科学的，松散的，结果可能会影响分析的真实性。

[1] Borja-Cacho D, Jensen EH, Saluja AK, et al. Molecular targeted therapies for pancreatic cancer[J]. Am J Surg, 2008, 196(3): 430-441.DOI:10.1016/j.amjsurg.2008.04.009.

[2] Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary?[J]. Control Clin Trials, 1996, 17(1): 1-12.

[3] Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(15): 1960-1966.DOI:10.1200/JCO. 2006.07.9525.

[4] Rougier P, Riess H, Manges R, et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. Eur J Cancer, 2013, 49(12): 2633-2642.DOI:10.1016/j.ej ca.2013.04.002.

[5] Kindler HL, Ioka T, Richel DJ, et al. Axitinib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: a double-blind randomised phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(3): 256-262.DOI:10.1016/S1470-2045(11)70004-3.

[6] Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J, et al. A double-blind placebo-controlled, randomised studycomparing gemcitabine and marimastat with gemcitabine and placebo as first line therapy in patients with advanced pancreatic cancer[J]. Br J Cancer, 2002, 87(2): 161-167.DOI: 10.1038/sj.bjc.6600446.

[7] Van Cutsem E, Van De Velde H, Karasek P, et al. Phase Ⅲ trial of gemcitabine plus tipifarnib compared with emcitabine plus placebo in advanced pancreatic cance[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(8): 1430-1438.DOI:10.1200/JCO.2004.10.112.

[8] Oettle H, Richards D, Ramanathan RK, et al. A phase Ⅲ trial of pemetrexed plus gemcitabine versus gemcitabine in patients with unresectable or metastatic pancreatic cancer[J]. Ann Oncol, 2005, 16(10): 1639-1645.DOI:10.1093/annonc/mdi309.

[9] Senderowicz AM, Johnson JR, Sridhara R, et al. Erlotinib/gemcitabine for first-line treatment of locally advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas[J]. Oncology (Williston Park), 2007, 21(14): 1696-1706.

[10] Eckhardt SG, De Porre P, Smith D, et al. Patient-reported outcomes as a component of the primary endpoint in a double-blind, placebo-controlled trial in advanced pancreatic cancer[J]. J Pain Symptom Manage, 2009, 37(2): 135-143.DOI:10.1016/j.jpainsymman.2008.02.007.

[11] Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase Ⅲ trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303)[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(22):3617-3622.DOI:10.1200/JCO.20 10.28.1386.

[12] Philip PA, Benedetti J, Corless CL, et al. Phase Ⅲ study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S0205[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(22): 3605-3610.DOI:10.1200/JCO.2009.25.7550.

[13] Gonçalves A, Gilabert M, François E, et al. BAYPAN study: a double-blind phase Ⅲ randomized trial comparing gemcitabine plus sorafenib and gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer[J]. Ann Oncol, 2012, 23(11): 2799-2805.DOI:10.1093/annonc/mds135.

[14] Eltawil KM, Renfrew PD, Molinari M. Meta-analysis of Phase Ⅲ randomized trials of molecular targeted therapies for advanced pancreatic cancer[J]. HPB(Oxford), 2012, 14(4): 260-268.DOI:10.1111/j.1477 -2574.2012.00441.x.

[15] Cao Y, Wu L, Tan A, et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit of gemcitabine-based molecular targeted therapy for inoperable pancreatic cancer[J]. Pancreas, 2010, 39(2):253-255.DOI:10.1097/MPA.0b013e3181bdc6b8.

[16] Normanno N, De Luca A, Bianco C, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in cancer[J]. Gene, 2006, 366(1): 2-16.DOI:10.1016/j.gene.2005.10.018.

[17] Bruns CJ, Shrader M, Harbison MT, et al. Effect of the vascular endothelial growth factor receptor-2 antibody DC101 plus gemcitabine on growth, metastasis and angiogenesis of human pancreatic cancer growing orthotopically in nude mice[J]. Int J Cancer, 2002, 102(2):101-108.DOI:10.1002/ijc.10681.

(本文编辑：冀凯宏)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.03.014

450052 郑州，郑州大学第三附属医院普外科(赵翔、陈琦、鲁颂献、曹振杰)，妇产科(张晓雯)

共同第一作者：张晓雯

陈琦，Email：chen63qi@126.com

2016-07-23)