神经纤维瘤病1型伴胰腺神经内分泌瘤一例

孙雪玉 于亚男 王婷 江月萍

·病例报告·

神经纤维瘤病1型伴胰腺神经内分泌瘤一例

孙雪玉 于亚男 王婷 江月萍

患者女，38岁。1年前无明显诱因出现上腹部阵发性隐痛，加重2个月，外院上腹部增强CT示胰管截断性狭窄，入我院进一步检查与治疗。有神经纤维瘤病1型(neurofibromatosis type 1, NF1)病史，且患者母亲和弟弟也患有该病。体检：贫血貌，全身皮肤见散在疣状物及牛奶咖啡斑点，上腹部剑突下轻压痛。实验室检查：红细胞3.56×1012/L，血红蛋白75 g/L，平均红细胞体积71fl，平均红细胞血红蛋白296 g/L，铁蛋白4.35 g/L，血胆红素及血CEA、CA19-9正常。内镜超声：十二指肠降段乳头侧黏膜明显肿胀，胰头见一低回声区，约2.1 cm×2.0 cm，累及十二指肠壁，胰腺体、尾胰管明显扩张，诊断为胰头占位性病变，胰腺癌可能。于黏膜肿胀处取活检并行免疫组化染色，考虑胰腺神经内分泌肿瘤(PNENs, G1级)。择期行胰十二指肠切除术。术中于胰头处扪及1.5 cm×2 cm大小质硬肿块，将胰头、钩突、胆管下端、部分胃及十二指肠组织整块切除。病理学检查诊断为PNENs(G2级)，浸透十二指肠壁，周围淋巴结未见癌转移。免疫组化： Syn(+)，CgA(+)，Ki-67阳性率约为2%，CD31染色见间质脉管内有癌栓。术后随访4个月到2年，未见疾病进展或肿瘤复发。

讨论 神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，发病率约为5.25/10万[1]，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NENs)最为常见，占65%～75%[2]。PNENs约占GEP-NENs的30%[3]，分为功能性和非功能性两类。前者中胰岛素瘤和胃泌素瘤较常见，生长抑素瘤、胰高血糖素瘤等较为罕见[4]。非功能性PNENs约占50%[5]，通常由于肿瘤体积增大压迫周围组织引起梗阻、黄疸或体检时发现，或在肿瘤发生转移时进一步检查发现。

NF1属常染色体显性遗传病，发病率为1/3 000～4 000，约50%的患者有家族史，其突变基因位于常染色体17号染色体长臂。该基因突变使其编码的NF蛋白对细胞增殖分化的调控减弱，导致良、恶性肿瘤的发生[6]。NF1主要表现为皮肤咖啡牛奶斑、多发性神经纤维瘤和腋窝雀斑[7]。

约5%～10%的GEP-NENs与遗传性疾病有关[8]。目前约有8种遗传性综合征能诱发NENs，包括多发性内分泌腺瘤病1型和2型(MEN1型和MEN2型)、脑视网膜血管瘤病(VHL综合征)、NF1、结节性硬化症等[9]，以MEN1型和MEN2型最常见。Relles等[10]报道并发的NF1患者中40%为生长抑素瘤、34%为胃肠道间质瘤、8%为腺癌、6%为类癌、5%为神经纤维瘤；发生肿瘤的靶器官60%为十二指肠、31%为壶腹区、5%为胰腺、4%为胆管或胆囊。全球医学期刊报道的此类病例仅8例[11-18]，本例为第9例。9例NF1患者伴发的肿瘤中胰岛素瘤4例、非功能性PNENs 3例、生长抑素瘤2例。性别无差异，年龄38～75岁，平均56岁。胰岛素瘤均位于胰腺体尾部，非功能性PNENs和生长抑素瘤均位于胰头部[19]。临床症状主要有腹痛、体重下降、贫血以及由激素引起的特异性表现等，如胰岛素瘤引起的发作性低血糖、晕厥等，生长抑素瘤引起的糖尿病、腹泻或脂肪泻、胆石症等。78%的生长抑素瘤为恶性，且大部分发生转移[20]。9例NF1中2例生长抑素瘤均发生了转移、1例神经内分泌瘤发生转移。对NF1并发PNENs的患者，手术是首选的治疗方式，常采用胰十二指肠切除术。

[1] Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States[J]. J Clin Oncol, 2008,26(18):3063-3072. DOI: 10.1200/JCO.2007.15.4377.

[2] Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors[J]. Cancer, 2003,97(4):934-959. DOI: 10.1002/cncr.11105.

[4] 徐建明, 梁后杰, 秦叔逵, 等. 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)[J].临床肿瘤学杂志,2016,(10):927-946.

[5] Falconi M, Bartsch DK, Eriksson B, et al. ENETS consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors[J]. euroendocrinology 2012;95:120-134.DOI: 10.1159/000335587.

[6] Reynolds RM, Browning GG, Nawroz I, et al. Von Recklinghausen′s neurofibromatosis: neurofibromatosis type 1[J]. Lancet,2003,361(9368):1552-1554. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)13166-2

[7] Uusitalo E, Leppävirta J, Koffert A, et al. Incidence and mortality of neurofibromatosis: a total population study in Finland[J]. J Invest Dermatol, 2015,135(3):904-906. DOI: 10.1038/jid.2014.465.

[8] Anlauf M, Garbrecht N, Bauersfeld J, et al. Hereditary neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system[J]. Virchows Arch, 2007,451 Suppl 1:S29-S38. DOI: 10.1007/s00428-007-0450-3.

[9] Gut P, Komarowska H, Czarnywojtek A, et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours[J]. Contemp Oncol (Pozn), 2015,19(3):176-183. DOI: 10.5114/wo.2015.52710.

[10] Relles D, Baek J, Witkiewicz A, et al. Periampullary and duodenal neoplasms in neurofibromatosis type 1: two cases and an updated 20-year review of the literature yielding 76 cases[J]. J Gastrointest Surg, 2010,14(6):1052-1061. DOI: 10.1007/s11605-009-1123-0.

[11] Coskey RL, Tranquada RE. Insulinoma and Multiple Neurofibromatosis : Report of a Case[J]. Metabolism, 1964, 13(4): 312. DOI: 10.1016/0026-0495(64)90058-7.

[12] Fung JW, Lam KS. Neurofibromatosis and insulinoma[J]. Postgrad Med J, 1995, 71: 485-486. DOI: 10.1136/pgmj.71.838.485.

[13] Fujisawa T, Osuga T, Maeda M, et al. Malignant endocrine tumor of the pancreas associated with von Recklinghausen's disease[J]. J Gastroenterol, 2002, 37:59-67.

[14] Perren A, Wiesli P, Schmid S, et al. Pancreatic endocrine tumors are a rare manifestation of the neurofibromatosis type 1 phenotype: molecular analysis of a malignant insulinoma in a NF-1 patient[J]. Am J Surg Pathol, 2006,30(8):1047-1051.

[15] Takai A, Setoyama T, Miyamoto S. Pancreatic somatostatinoma with von Recklinghausen's disease[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009,7(5):A28. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.036.

[16] Bukkems SF, Stoot JH, Driessen A, et al. A rare cause of obstructive jaundice and weight loss in Von Recklinghausen's disease[J]. Neth J Med, 2010,68(12):414-417.

[17] Rogers A, Wang LM, Karavitaki N, et al. Neurofibromatosis Type 1 and pancreatic islet cell tumours: an association which should be recognized[J]. QJM, 2012,108(7):573-576. DOI: 10.1093/qjmed/hcs203.

[18] Nishi T, Kawabata Y, Hari Y, et al. A case of pancreatic neuroendocrine tumor in a patient with neurofibromatosis-1[J]. World J Surg Oncol, 2012,10:153. DOI: 10.1186/1477-7819-10-153.

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.03.015

266003 山东青岛，青岛大学附属医院消化科(孙雪玉、于亚男、江月萍)，感染科(王婷)

江月萍，Email: yuepingmd@hotmail.com

2017-03-08)