Von Hippel-Lindau病胰腺病变三例临床分析

董毅 纪明哲 陈军 刘安安 邵成浩 陈丹磊

·论著·

Von Hippel-Lindau病胰腺病变三例临床分析

董毅 纪明哲 陈军 刘安安 邵成浩 陈丹磊

目的 探讨Von Hippel-Lindau(VHL)病胰腺病变的临床特点及诊治方法，提高对VHL病胰腺病变的认识。方法 回顾性分析3例VHL病患者胰腺病变的临床特征，实验室检查结果，影像、病理特点，手术方式及随访结果。结果 2例患者有中枢神经系统血管母细胞瘤家族病史，1例患者有视网膜多发血管瘤和中枢神经系统血管瘤，据此3例诊断为VHL病。其中1例胰源性门脉高压者行“脾切除+左肾肿瘤活检术”，术中见胰腺呈囊性改变，表面弥漫性分布透明囊泡，余2例根据影像学特征1例诊断为胰腺多发囊肿和无功能性胰腺神经内分泌肿瘤(PNENs)，1例为胰腺多发囊肿。3例患者胰腺病变稳定，均予门诊随访。结论 VHL病胰腺病变可表现为胰腺单纯囊肿，胰腺浆液性囊腺瘤及PNENs，可在多学科综合治疗协作组的模式下根据患者全身情况制定个体化治疗措施。

遗传性疾病，先天性； VHL病； 胰腺疾病； 疾病特征

Von Hippel-Lindau(VHL)病是一种具有癌变倾向的常染色体显性遗传性疾病，可以累及包括脑、脊髓、视网膜、胰腺、肾脏、肾上腺和附睾在内的多个器官[1]，发病率约为1/36 000，发病高峰期在25～40岁[2]。胰腺病变是12% VHL病患者首诊时唯一的腹部表现[3]，可表现为单纯囊肿、浆液性囊腺瘤(serous cystadenoma, SCA)及胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendosecrine neoplasms, PNENs)[1]，60%VHL病都会发生至少一种类型的胰腺病变[4]。 近年来，多学科综合治疗协作组(multidisciplinary team, MDT)诊疗模式在胰腺肿瘤诊治领域蓬勃发展，2014至2016年长征医院胰胆外科在MDT诊疗模式下共诊治3例VHL病胰腺病变患者，本研究回顾分析此3例的临床特征和诊疗经过，以期提高对VHL病胰腺病变的认识和诊治水平。

临床资料

例1 患者女，45岁。因反复呕血1月余入院。患者于1月前无明显诱因呕鲜红色血，伴柏油样便。上腹部CT(图1)及血管三维重建(图2)见胰腺多发囊性病变，双肾多发囊性及实性占位，胰源性门脉高压形成。胃镜见胃底静脉曲张。生长抑素受体显像(SRS)见胰腺肿块及双肾多发稍低密度结节，放射性分布未见增高。颅脑、脊髓MR及眼底检查未见异常。既往史：糖尿病史2年，空腹血糖最高18.5 mmol/L。家族史：父亲因脑血管瘤去世，哥哥有肾透明细胞癌病史。MDT会诊后诊断：(1)VHL病；(2)胰源性门脉高压；(3)上消化道出血；(4)双肾多发肿瘤。为治疗胰源性门脉高压及明确肾肿瘤性质，行“脾切除+左肾肿瘤活检术”。术中探查见胰腺增大并呈囊性改变，表面弥漫性分布透明囊泡，肠管内大量陈旧积血，双肾可触及明显肿块。术后病理诊断：慢性淤血性脾肿大，肾透明细胞癌(Fuhrman Ⅰ级)。术后恢复良好，转入泌尿外科继续诊治肾脏肿瘤。建议每6个月评估1次病情，内分泌科治疗糖尿病，随访1年病情稳定。

例2 患者女，55岁。因发现“胰腺多发囊性占位”于门诊定期复查。既往史：3年前因“右肾多发肿瘤”行“右肾根治性切除术”，术后病理诊断为肾多发透明细胞癌(FuhrmanⅡ级)。家族史：母亲曾行脊髓血管瘤切除术。增强CT(图3)见胰腺多发囊肿，胰腺多发强化影，考虑神经内分泌肿瘤，囊肿及强化影与1年前检查相仿。颅脑、脊髓MR及眼底检查未见异常，血清嗜铬粒蛋白A(CgA)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)检查正常。诊断：(1)VHL病；(2)胰腺多发囊肿；(3)无功能性PNENs。患者无主观不适及临床症状，影像学检查提示胰腺病变稳定，MDT会诊后决定继续门诊随访，建议每年评估1次病情。

例3 患者女，47岁。因发现胰腺多发囊性占位2周入院。入院2周前行腹部超声检查发现胰腺多发囊性占位，腹部CT、MRI(图4)见胰腺弥漫性囊性改变。颅脑及脊髓MR见胸3～4平面脊髓肿瘤病变伴周围水肿，双侧小脑半球多发强化结节，右眼球多发血管瘤。既往史：糖尿病史5年，空腹血糖最高17.5 mmol/L。家族史：父母已故，死因不详。MDT会诊后诊断：(1)VHL病；(2)胰腺多发囊肿；(3)视网膜多发血管瘤；(4)中枢神经系统血管瘤；(5)糖尿病。评估目前胰腺病变尚无需手术处理，予门诊随访，内分泌科治疗糖尿病，建议每年评估1次病情。

讨 论

目前VHL病主要依据临床诊断，虽然有学者指出VHL基因检测是诊断金标准，但尚未广泛开展。

图1 CT平扫(A)见胰腺体积明显增大，可见多发囊性低密度影，内见斑片状致密影，增强扫描(B)见胰腺病灶强化不均匀；双肾可见多发团块状阴影及囊状水样密度影 图2 上腹部血管三维重建见胰腺多发囊肿，肾脏多发囊肿，肾脏多发肿瘤。门静脉增宽，胃周可见多发迂曲血管影 图3 CT平扫(A)见胰腺内多发大小不等囊性低密度影，边界清晰，增强(B)后囊性病灶无明显强化，可见多发结节状明显强化灶 图4 CT(A)、MRI(B)见胰腺体积弥漫性增大，内见多发大小不等囊性低密度影，壁薄，部分病灶内可见分隔及钙化

临床诊断多采用Maher等[5]提出的标准：(1)有视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤家族病史伴有一种血管母细胞瘤或内脏病变；(2)对于孤立病例且无明确家族遗传史，若患有两种或两种以上血管母细胞瘤，或一种血管母细胞瘤和一种内脏病变。根据此标准本组3例患者均可临床诊断为VHL病。

VHL病胰腺囊性病变的发生率为20%～56%[6]，包括单纯囊肿与胰腺SCA。本组3例均出现胰腺囊性病变。单纯囊肿是良性病变，典型病变为多发囊肿，表现为弥漫分布于整个胰腺的囊肿，CT可见胰腺多发圆形或类圆形低密度影，边界清晰，囊肿直径多<1.5 cm，囊壁可见钙化[7]。SCA是好发于胰体尾部的良性病变[8]，可分为微囊腺瘤、大囊腺瘤、混合囊腺瘤与实性囊腺瘤[9]，约占VHL病胰腺病变的11%[3]。SCA中央可伴钙化，囊壁上无结节，囊肿不与胰管交通，60%的SCA无症状，也可出现腹痛、包块、黄疸等不典型症状[8]。虽然囊性病变恶变率低，但病变广泛者可能导致胰腺功能不全[10]，且发生PNENs风险较高[11]。本组病例1和3合并糖尿病，提示内分泌功能受损，病例2考虑合并无功能性PNENs。美国癌症研究所(NCI)建议对VHL病胰腺囊性病变患者每2年评估1次病情。有研究发现SCA均有VHL等位基因的缺失[12]，因此均应考虑合并VHL病的可能性。胰腺囊性疾病诊治指南(2015版)[13]建议对浆液性囊性肿瘤(SCN)定期监测和随访，对位于胰头部、出现压迫症状、无法排除恶变或侵袭性表现及>6 cm肿瘤应积极手术治疗。VHL病胰腺囊性病变可采用囊肿切除或梗阻胆管搭桥术[14-15]，一般无需淋巴结清扫，也可抽吸囊液减轻病灶压迫。病例1主要因“胰源性门脉高压并发上消化道出血”而行“脾脏切除+左肾肿块活检术”，为对症治疗。

VHL病的PNENs发生率为8%～20%[6]，多数无功能[10]，发病高峰为35～39岁[3]，约50%发生于胰头，53%为多发性[10]；40%肿瘤不会继续生长，出现侵袭或转移者不足20%[3]。本组病例2影像学检查提示胰腺多发强化影，考虑为无功能性PNENs。穿刺活检是PNENs定性诊断常用手段，但较小的肿瘤即使获得病理诊断往往也不改变治疗方法。定位诊断是手术治疗的关键步骤，CT检查表现为边界清楚的实性肿块或结节；MRI表现为T1WI呈低信号，T2WI为高信号，增强扫描明显强化[16]；内镜超声(EUS)诊断较小的PNENs更加敏感；部分不典型病例可依据特征性声像图和丰富血供进行定性诊断[17]；PET-CT不仅可定位PNENs，还能反映代谢状态，并鉴别浆液性微囊腺瘤[18]。生长抑素受体扫描(SRS)是PNENs首选的检查手段，但VHL-PNENs往往低度表达生长抑素2型受体(SSTR2)，111In-潘替曲肽闪烁扫描法诊断VHL-PNENs敏感性为60%，较散发性PNENs低[19]。VHL-PNENs手术基本原则是行剜除术并保留尽可能多的胰腺组织，因为存在术后再发及囊性变导致胰腺功能不全的风险[20]。VHL-PNENs≥3 cm时转移风险较高[3]，因此胰体尾部肿瘤≥3 cm时应积极手术治疗；胰头部肿瘤≥2 cm则考虑手术[10,21]，此时肿瘤与主胰管距离往往足够行剜除术。无法行剜除术时，可根据肿瘤部位行胰十二指肠切除术、胰腺远端切除术等，并清扫周围3～5 cm可见淋巴结[22]。功能性VHL-PNENs合并相关症状时需积极手术治疗。VHL-PNENs术后长期预后较好，切除主要病灶后，<1.5 cm的PNENs随访10年无进展，因此小病灶可不予处理[22]。病例2虽诊断多发PNENs，但肿瘤直径较小且无功能，故暂不考虑手术治疗。VHL-PNENs术后往往需要接受生长抑素类似物(SSAs)治疗，因此建议切除胆囊以减少发生胆汁淤积和胆囊炎的风险。为预防或治疗出血、急性胰腺炎等严重并发症[23]，可行减瘤手术，然而并不延长生存期。虽然奥曲肽和兰瑞肽等长效SSAs治疗PNENs客观有效率<10%，但疾病控制率可达50%～60%，并可延长无进展生存期(PFS)[24]。肽受体放射性核素治疗(PRRT)是由SRS衍生出的新型治疗方法，由SSAs和放射性核素在肿瘤原位发挥化疗和内照射的双重治疗作用，治疗SRS强阳性的PNETs客观有效率达20%～35%，并可获得16～33个月PFS及22～46个月总生存期[25]。PNENs可单独或联合使用链脲霉素、卡培他滨、5-FU、阿霉素或替莫唑胺等细胞毒药物[3]。目前FDA已批准舒尼替尼和依维莫司用于PNENs治疗。此外，使用贝伐珠单抗+替莫唑胺治疗有效率为33%，PFS可达14.3个月[26]。

综上所述，VHL病临床表现多样，诊疗较为复杂。虽然VHL病相关肿瘤治疗已有多部指南，但目前缺乏专门针对胰腺病灶诊疗的指南与共识。VHL病胰腺病变手术指征不易把握、随访较为复杂，可在MDT的模式下进行个体化治疗，并根据全身情况，共同制定全过程诊疗及随访计划，采取“精准治疗”的措施以达到最佳的治疗效果。

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(本文编辑：吕芳萍)

Pancreatic lesions in 3 patients with Von Hippel-Lindau disease

DongYi,JiMingzhe,ChenJun,LiuAnan,ShaoChenghao,ChenDanlei.

DepartmentofGeneralSurgery-PancreaticandBiliarySurgery,ChangzhengHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200003,China

ChenDanlei,Email: 13918874380@163.com

Objective To investigate the clinical features, diagnosis and management of pancreatic lesions in patients with von Hippel-Lindau (VHL) disease, and improve the current understanding on pancreatic lesions in VHL disease. Methods The clinical data of three VHL disease patients with pancreatic lesions were analyzed retrospectively, including clinical features, laboratory findings, imaging, pathological features, operation method and follow-up. Results Two patients had a family history of hemangioblastoma in central neural system, and 1 patient had retinal multiple angioma and angioma in central neural system, who were diagnosed as VHL. One patient with pancreatic portal hypertension had splenectomy and biopsy of left renal tumor. During the surgery, pancreatic cystic lesions were observed and the transparent cysts were diffusively distributed on the surface. The other 2 patients were diagnosed as pancreatic multiple cysts and non functional pNETs, and pancreatic multiple cysts, respectively, based on the imaging. All the three patients had stable disease status, and followed up by outpatient visits. Conclusions VHL disease can manifest as simple pancreatic cyst, pancreatic serous cystadenoma and pNETs. The optimal individualized treatment should be determined by Multidisciplinary team (MDT) according to the general condition of patient.

Genetic diseases, inborn; Von Hippel-Lindau disease; Pancreatic diseases; Disease attributes

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.03.010

200003 上海，第二军医大学长征医院普外-胰胆外科(董毅、纪明哲、陈军、刘安安、邵成浩、陈丹磊)，2016级住院医师规范化培训医师(董毅、纪明哲)

陈丹磊，Email: 13918874380@163.com

2016-12-12)