中药大黄经鼻空肠管和经鼻胃管辅助治疗重症急性胰腺炎疗效的Meta分析

周璇 黄玲芳 朱思悦 李建萍

·论著·

中药大黄经鼻空肠管和经鼻胃管辅助治疗重症急性胰腺炎疗效的Meta分析

周璇 黄玲芳 朱思悦 李建萍

目的 通过Meta分析评价中药大黄经鼻空肠管(NJ)和经鼻胃管(NG)两种途径辅助治疗重症急性胰腺炎(SAP)的效果。方法 计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、Science Citation Index Expanded-SCIE、EBSCO-CINAHL Complete、中国生物医学文献库服务系统-SinoMed、重庆维普科技期刊数据库、万方期刊全文数据库发表的有关大黄经NJ和经NG辅助治疗SAP效果的随机对照试验(RCT)。由2名研究人员按照入选标准独立筛选文献并提取研究结果资料，采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心(2008)对RCT的评价原则进行文献质量评价，采用RevMan5.3软件对文献结果进行Meta分析。结果 共纳入11篇RCT，所有文献的质量评估均为B级。治疗后与NG组比较，NJ组的APACHE-Ⅱ评分显著下降，淀粉酶活性、CRP水平恢复正常及IL-1、IL-6下降均显著加快，肠功能恢复及腹痛缓解时间显著缩短，差异均具有统计学意义(P值均<0.01)；但两组的并发症发生率、病死率、肠功能衰竭发生率、中转手术率和治愈率的差异均无统计学意义。结论 中药大黄经NJ灌注辅助治疗SAP能迅速缓解患者腹痛，加速肠功能的恢复，减轻炎性反应，效果显著优于经NG灌注治疗。

胰腺炎，急性坏死性； 大黄属； 鼻空肠管； 鼻胃管； Meta分析

【Kew words】 Pancreatitis, acute necrotizing; Rheum; Nasojejunal tube; Nasogastric tube; Meta-analysis

Fund program:Research Foundation of Shanghai Nursing Association (2015M5-B04)

重症急性胰腺炎(SAP)是临床常见的消化系疾病，常导致全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MOF)，具有较高的发病率和病死率[1]，严重危害人类生命健康。中药大黄能显著缩短SAP患者腹痛、腹胀持续时间，降低患者并发症的发生率，提高生存率[2]。目前大黄应用的途径有经鼻空肠管(nasojejunal tube, NJ)和经鼻胃管(nasogastric tube, NG)灌注两种方法，但由于临床治疗性研究的方法学应用不够规范，且样本量较小，在一定程度上影响了研究结论的真实性和可重复性。因此，本研究采用Meta分析方法系统评价中药大黄经NJ和经NG两种途径辅助治疗SAP的随机对照试验(randomized control trial, RCT)结果，以期明确两种给药途径的疗效，为临床治疗提供参考依据。

资料和方法

一、文献检索策略

计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、Science Citation Index Expanded-SCIE、EBSCO-CINAHL Complete、中国生物医学文献库服务系统(SinoMed)、重庆维普科技期刊数据库、万方期刊全文数据库等，检索年限从建库起至2016年10月。中文检索词为“胰腺炎”、“大黄”和“鼻空肠”，“胰腺炎”、“大黄”和“胃管”；“胰腺炎”、“大黄”和“途径”；英文检索词为“acute pancreatitis”和“Rheum officinale” ，“Chinese rhubarb” ，“pieplant” ，“Chinese medicine”，“emodin”。 纳入标准：(1)RCT研究；(2)SAP诊断符合我国制定的指南标准[3-5]，受试者性别、民族不限，年龄>14岁；(3)研究方法包括经NJ和经NG两种途径灌注大黄，且两组例数明确，性别、年龄、病情等基线资料具有可比性；(4)有结局指标。排除标准：(1)非RCT的研究；(2)动物实验研究；(3)灌注的中药除了大黄还有其他成分；(4)无法获得全文的文献；(5)重复发表的文献。由2名研究者独立阅读文献题目和摘要，根据纳入与排除标准进行取舍。如果符合纳入标准，则进一步查找并阅读全文，再通过“滚雪球”的方式，追查纳入文献所附的参考文献。2名研究者提取的文献存在争议，则征询本研究第三作者或专家来解决。

二、文献资料的提取

提取的资料内容有纳入研究的基本信息，资料收集时间，研究方法，样本例数，大黄的给入途径和数量，干预的持续时间，结局指标，研究结果等。若一篇文献中涉及多组RCT，则只提取与本次研究相关的数据；若一篇研究中存在多组具有可比性的RCT，则分别提取相应数据。结局指标包括(1)APACHE-Ⅱ评分；(2)Balthazar CT评分；(3)C反应蛋白(CRP)降至正常时间；(4)淀粉酶降至正常时间；(5)排便时间；(6)肠鸣音恢复时间；(7)腹痛缓解时间；(8)并发症发生率；(9)病死率；(10)血IL-6水平、(11)IL-8水平、(12)IL-10水平、(13)IL-1水平；(14)血TNF-α水平；(15住院时间；(16)肠功能衰竭发生率；(17)中转手术率；(18)临床疗效；(19)细菌内毒素水平；(20)ICU停留时间。

三、文献质量评价

采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心(2008)对RCT的评价原则进行质量评价[6]，共有10条评价项目。评价者对每条项目做出A(完全做到)、B(做到，但做的不够好)、C(未做到)、D(不适用)4个等级的判断。在独立完成评价后，2位研究者就评价结果进行讨论并达成共识，若有分歧，则征询本研究的第三作者。

四、统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。文献间的异质性采用I2统计量进行检验。当P≥0.1、I2≤50%时，认为无异质性，运用固定效应模型分析；当P<0.1、I2>50%时，存在异质性，采用随机效应模型分析；若无法判断异质性来源，则采用描述性分析。对于连续性变量数据采用加权均数差(MD)分析，并计算95%可信区间(95%CI)，合并效应量Z采用U检验[6]。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、纳入文献

在SinoMed、重庆维普科技期刊数据库、万方期刊全文数据库分别检索到中文文献232、96、252篇，在Cochrane Library、PubMed、Embase、Science Citation Index Expanded-SCIE、EBSCO-CINAHL Complete分别检索到英文文献1、327、106、9、1篇，共计1024篇文献。去除重复文献62篇，经阅读文题和摘要排除文献944篇(主题不符485篇，设计不符260篇，试验对象不符199篇)，无法获得2篇，剩余16篇文献，再通过阅读全文，排除5篇文献(2篇主题不符，1篇干预措施不符，2篇重复发表)，最终纳入文献11篇，均为中文文献(表1)。

二、纳入文献质量评价

11篇文献均未提及是否采用分配隐藏和盲法，但考虑到大部分结局指标的客观性，盲法评价原则不适应。11篇文献数据完整，研究措施较一致，测评指标一致性较好，测评方法可行度较高，质量等级均为B级，可以提取原始数据。1篇文献统计学方法存在错误[12]，但其研究方法学质量较好，不影响文献质量(表2)。

表1 纳入文献基本情况

表2 纳入文献质量评价表

三、Meta分析结果

1．APACHE-Ⅱ评分：5篇研究涉及APACHE-Ⅱ评分，各项研究间无异质性(P=0.46，I2=0)。NJ组共128例，NG组共121例，固定效应模型分析结果提示NJ组患者APACHE-Ⅱ分值较NG组低，差异有统计学意义(Z=2.75，MD=-0.38，95%CI=-0.66～-0.11，P=0.006，图1)。

2．Balthazar CT评分：5篇文献涉及Balthazar CT评分，各项研究间存在异质性(P=0.005，I2=73%)。NJ组共128例，NG组共121例，随机效应模型分析结果显示NJ和NG组患者的Balthazar CT评分的差异无统计学意义(Z=0.19，MD=-0.03，95%CI=-0.26～-0.31，P=0.85，图2)。

3．CRP恢复时间：6篇文献涉及CRP恢复时间，各项研究间无异质性(P=0.41，I2=2%)。NJ组155例，NG组148例，NJ组较NG组的CRP恢复正常缩短，两组差异有统计学意义(Z=6.21，MD=-1.04，95%CI=-1.37～-0.71，P<0.001，图3)。

图1 NJ组与NG组APACHE-Ⅱ评分比较的森林图

图2 NJ组与NG组Balthazar CT 评分比较的森林图

图3 NJ组与NG组CRP恢复时间比较的森林图

4．淀粉酶恢复正常时间：6篇文献提及淀粉酶恢复正常时间，各项研究间无异质性(P=0.52，I2=0%)。NJ组155例，NG组148例，NJ组较NG组淀粉酶恢复正常缩短，差异有统计学意义(Z=7.78，MD=-1.21，95%CI=-1.52～-0.91，P<0.001，图4)。

5．肠功能恢复时间：7篇文献报告了肠功能恢复时间，其中5篇以听到肠鸣音为肠功能恢复标志，4篇以自主排便恢复标志。以听到肠鸣音的5项研究间有异质性(P=0.007，I2=72%)，NJ组107例，NG组97例，NJ组较NG组肠功能恢复时间缩短，差异有统计学意义(Z=4.68，MD=-1.81，95%CI=-2.57～-1.05，P<0.001，图5)。以自主排便的6项研究间无异质性(P<0.00001，I2=89%)，NJ组95例，NG组91例，NJ 组较NG组肠功能恢复时间缩短，差异有统计学意义(Z=4.85，MD=-1.01，95%CI=-1.42～-0.60，P<0.001，图5)。

图4 NJ组与NG组淀粉酶恢复正常时间比较的森林图

图5 NJ组与NG组肠功能恢复时间比较的森林图

6．腹痛缓解时间：6篇文献提及腹痛缓解时间，各项研究存在异质性(P=0.003，I2=68%)，NJ组150例，NG组142例，NJ组较NG组腹痛缓解时间缩短，差异有统计学意义(Z=5.23，MD=-0.71，95%CI=-0.98～-0.44，P<0.001，图6)。

7．血IL-6水平：6篇文献检测血IL-6的水平，各项研究间无异质性(P=0.21，I2=27%)，NJ组129例，NG组126例，NJ组血IL-6水平显著低于NG组，差异有统计学意义(Z=6.08，MD=-6.51，95%CI=-8.61～-4.41，P<0.001，图7)。

8．血IL-1水平：5篇文献检测血IL-1水平，各项研究间无异质性(P=0.69，I2=0%)，NJ组108例，NG组106例，NJ组血IL-1水平显著低于NG组，差异有统计学意义(Z=5.26，MD=-6.89，95%CI=-9.46～-4.32，P<0.001，图8)。

四、描述性分析

1．并发症和病死率：3篇文献[14-15,17]提及并发症发生率和病死率的NJ组发生并发症的例数分别为2/20、13/39、2/21，NG组分别为8/18、12/38、7/21；NJ组病死例数分别为1/20、10/39、2/21，NG组分别为3/18、10/38、2/21，差异均无统计学意义。

2．血TNF-α水平、细菌内毒素水平、住院时间：各有3篇文献提及血TNF-α水平、细菌内毒素水平、住院时间。治疗7 d后，NJ组血TNF-α水平较NG组显著下降[8-9，12]，NJ组细菌内毒素水平较NG组显著降低[12-13,15]。NJ组患者平均住院日较NG组显著缩短[7,10,16]，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。

图6 NJ组与NG组腹痛缓解时间比较的森林图

图7 NJ组与NG组血IL-6水平比较的森林图

图8 NJ组与NG组IL-1水平比较的森林图

3．血IL-8、IL-10水平以及入住ICU时间：分别有1篇文献提及血IL-8、IL-10水平和入住ICU时间。NJ组血IL-8、IL-10水平较NG组显著下降[8]，入住ICU时间较NG组显著缩短[14]，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。

4．肠功能衰竭发生率、中转手术率和治愈率： 1篇文献[11]提及肠功能衰竭发生率、中转手术率和治愈率，两组间差异无统计学意义。

五、发表偏倚分析

肠功能恢复时间纳入分析的文献>10篇，故采用漏斗图检验发表偏倚(图9)，因小样本阴性结果较多，存在一定的发表偏倚。其他结局指标纳入分析的文献<10篇，未做漏斗图。

图9 肠功能恢复时间漏斗图

讨 论

大黄含有抗炎成分，常被用来治疗SAP时的SIRS[19]，可以改善SAP患者的预后[20-22]。本次系统评价通过文献回顾，以明确经NJ和NG两种途径灌注大黄辅助治疗SAP的效果。

本次系统评价共纳入11篇随机对照试验，主要结局指标中除Balthazar CT评分经NJ和经NG灌注大黄的辅助治疗SAP的效果差异无统计学意义外，其他几项结局指标(APACHE-Ⅱ评分、CRP恢复时间、淀粉酶恢复正常时间、肠道功能恢复时间、腹痛消除时间、IL-6和IL-1水平)均显示两组的差异有统计学意义，经NJ灌注的效果要优于经NG灌注的效果。次要结局指标中，并发症、病死率、肠功能衰竭率、中转手术率和治愈率原始研究中显示两组的效果差异无统计学意义，但TNF-α、住院时间、细菌内毒素、IL-8、IL-10以及ICU停留时间等结局指标，原始文献显示两组的效果差异有统计学意义，经NJ灌注的效果优于经NG灌注的效果。

本Meta分析存在以下局限：(1)纳入的11篇RCT在方法学质量上存在一些共性问题，如多数文章都是简单地提到“随机”，但未详细阐述“随机”的过程，所以无法判断作者是否真正做到了“随机”，文献也均未报告分配隐藏。(2)由于中药大黄在国内应用较多，而在国外还未应用到临床，基本上还处于动物实验阶段，所以，在国外文献中未找到高质量的RCT，纳入的研究全部为中文文献。(3)尽管纳入11篇文献，但具有相同结局指标(CRP恢复时间和淀粉酶恢复时间)的只有6篇文献的8组试验，NJ组155例，NG组148例，样本例数相对较小，效应量可能被夸大或者缩小。建议今后开展更严谨的、样本例数更大的多中心随机对照试验。

[1] Tomkotter L, Erbes J, Trepte C, et al. The effects of pancreatic microcirculatory disturbances on histopathologic tissue damage and the outcome in severe acute pancreatitis. Pancreas, 2016,45(2):248-253.

[2] 盛颖玥, 邹晓平,于成功,等. 中药大黄辅助治疗重症急性胰腺炎的系统评价[J]. 世界华人消化杂志,2010, 18(7): 730-735.

[3] 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组.中国急性胰腺炎诊治指南(草案)[J].中华内科杂志,2004,43(3):236-238.

[4] 中华医学会外科学分会胰腺外科学组.重症急性胰腺炎诊疗指南[J].中华外科杂志,2007,45(11):727-729.

[5] 中华医学会消化病学分会胰腺病学组.重症急性胰腺炎内科规范治疗建议[J].中华消化杂志,2009,9(2):75-78.

[6] 胡雁.循证护理学[M].北京:人民卫生出版社, 2012:1-351.

[7] 郑世华,仝巧云,朱宗耀,等. 3种途径注入大黄治疗重症急性胰腺炎疗效观察[J].中国中西医结合急救杂志,2010,17(4):212-213.DOI:10.3969/j.issn.1008-9691.2010.04.007.

[8] 黄慧峰,彭玄杰.不同剂量及给药途径的大黄在辅助治疗重症急性胰腺炎中的作用及对肠道功能恢复的影响[J].中华中医药学刊2014,32(3): 691-693. DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2014.03.084.

[9] 郑世华,仝巧云,朱宗耀,等.不同途径注入大黄对重症急性胰腺炎患者细胞因子的影响研究[J].中国危重病急救医学,2011,23(7):437-438. DOI:10.3760/cma.j.issn.1003-0603.

[10] 邓彬,丁岩冰,严志刚,等.不同途径注入大黄治疗急性重症胰腺炎[J].世界华人消化杂志, 2007,15(14):1673-1675.

[11] 李艳蕾.不同途径注入生大黄辅助治疗重症急性胰腺炎的临床对照研究[J].中国医学创新,2014,11(36): 45-46.DOI:10.3969/j.issn.1674-4985.2014.36.018.

[12] 薛云平,温志立,付唆林.大黄对重症急性胰腺炎患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6影响的临床研究[J].临床和实验医学杂志,2010,9(8):566-567.

[13] 梁杏仪,郭广彬,周定耕.经鼻空肠管注入生大黄治疗急性胰腺炎[J].长春中医药大学学报,2015(2):367-369.DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2015.02.050.

[14] 李贺,张从雨.经鼻空肠管注入生大黄治疗重症急性胰腺炎的临床观察[J].安徽医学,2013,17(2):295-297.

[15] 马鹏,余开焕,余佳,等.两种途径注入大黄辅助治疗重型急性胰腺炎的对比研究[J].海南医学院学报,2011,17(4):488-490,494.DOI:CNKI:46-1049/R.20110427.1611.025.

[16] 丁勇,杨齐华,王伯军.生大黄经鼻肠管灌注在急性胰腺炎中的应用价值[J].中华中医药学刊,2014,32(11):2785-2787.DOI:10.13193/j,issn.1673-7717.2014.11.068.

[17] 胡明玉,张从雨.生大黄经鼻空肠给药在重症急性胰腺炎治疗中的作用[J].中国医药指南,2011,9(22):14-16.

[18] Zerem E. Treatment of severe acute pancreatitis and its complications[J]. World J Gastroenterol, 2014,14,20(38):13879-13892.DOI: 10.3748/wjg.v20.i38.13879.

[19] Ni Q, Sun K, Chen G, etal. In vitro effects of emodin on peritoneal macrophages that express membrane-bound CD14 protein in a rat model of severe acute pancreatitis/systemic inflammatory response syndrome[J].Mol Med Rep, 2014, 9(1):355-359.DOI: 10.3892/mmr.2013.1771.

[20] 汤小刚,王士浩.生大黄佐治急性重症胰腺炎的效果及安全性分析[J].中华中医药学刊,2014,32(5): 1230-1232.DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2014.05.091.

[21] 刘龙飞,肖帅,龙建武,等.生大黄对SAP患者血胃动素和血管活性肠肽影响的研究[J].中国现代医学杂志,2013,23(13): 84-87.

(本文编辑：屠振兴)

·读者·作者·编者·

The effect of Chinese Rhubarb by nasojejunal tube and nasogastric tube in assisting the treatment of severe acute pancreatitis: a Meta analysis

ZhouXuan,HuangLingfang,ZhuSiyue,LiJianping.

SchoolofNursing,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

LiJianping,Email:jerry_lijp@163.com

Objective To assess the effect of Chinese Rhubarb in assisting the treatment of severe acute pancreatitis (SAP) by nasojejunal tube (NJ) and nasogastric tube (NG). Methods Cochrane Library, PubMed, Embase, Science Citation Index Expanded-SCIE, EBSCO-CINAHL Complete, SinoMed, VIP network and Wan Fang net were retrieved systematically and randomized controlled trails (RCT) that involved in Chinese rhubarb assisting the treatment of SAP by NJ and NG were searched. According to eligibility and extraction standards, 2 researchers independently selected relevant literature and extracted the relevant data. The quality of literature was evaluated using criteria published by Australian Evidence-Based Health Care Center (2008). RevMan5.3 software was employed for Meta analysis. Results Eleven RCTs were enrolled and the quality of all the 11 papers was B grade. Compared with NG, NJ had lower score of APACHE-Ⅱ, shorter time of decreased CRP, amylase activity, IL-6 and IL-1, and shorter recovery time of bowel function and abdominal pain, and the differences were statistically significant (P<0.01). However, there were no significant differences between two groups on complication rate, mortality, the rate of bowel function failure, the rate of surgical operation and recovery rate. Conclusions Chinese Rhubarb by NJ irrigation in assisting the treatment of SAP can rapidly alleviate abdominal pain, promote bowel function recovery and reduce inflammatory reaction, which had better efficacy than NG.

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.03.006

200433 上海，第二军医大学护理学院(周璇、黄玲芳、朱思悦)；第二军医大学长海医院消化内科(李建萍)

李建萍，Email:jerry_lijp@163.com

上海市护理学会科研基金(2015M5-B04)

2017-01-12)