口蹄疫病毒P1结构蛋白和3A非结构蛋白研究进展

姚怀兵，赵 毅，李金娜，刘 宏，任 方，黄 炯

(1.新疆农业大学动物医学学院，新疆乌鲁木齐 830052；2.天康生物股份有限公司,新疆乌鲁木齐 830000；3.新疆畜牧科学院兽医研究所，新疆乌鲁木齐 830000)



文献综述

口蹄疫病毒P1结构蛋白和3A非结构蛋白研究进展

姚怀兵1，赵 毅2，李金娜1，刘 宏2，任 方2，黄 炯3*

(1.新疆农业大学动物医学学院，新疆乌鲁木齐 830052；2.天康生物股份有限公司,新疆乌鲁木齐 830000；3.新疆畜牧科学院兽医研究所，新疆乌鲁木齐 830000)

口蹄疫病毒(FMDV) P1 基因所编码的结构蛋白是FMDV衣壳的主要蛋白，是其主要抗原位点所在的区域，决定着FMDV的抗原性，3A非结构蛋白能与宿主细胞结合，其特征性变化与病毒的表型变化密切相关，影响着宿主嗜性和致病力，P1和3A基因都是FMDV研究的热点。论文综述了FMDV P1和3A基因及其所编码蛋白的结构、抗原特性及其生物学功能的研究现状，为后续FMDV研究提供参考。

口蹄疫病毒；P1结构蛋白；3A非结构蛋白；抗原特性

口蹄疫病毒(Foot-and-mouth disease virus，FMDV)属小RNA病毒科(Picornaviridae)口蹄疫病毒属(Aphthovirus)，是无囊膜病毒，其基因组为一条单股线状的正链RNA，约由8 500 bp组成，是FMDV感染宿主和遗传的基础[1-2]。FMDV的病毒粒子由外层的衣壳和里面的RNA两部分所构成，其基因组的中部有一个大的开放阅读框(ORF)，它能编码病毒的多聚蛋白，多聚蛋白经一级裂解成为P1结构蛋白和P2、P3非结构蛋白；经二级裂解为1A、1B、1C、1D、2A、2B、2C和3A、3B、3C、3D，再经三级裂解为VP0或VP4、VP2、VP3、VP1(P1基因编码区)，3～4 种结构蛋白Lab、Lb、2A、2B、2C(P2基因编码区)和3A、3B、3C、3D(P3基因编码区)8～9 种非结构蛋白；三级裂解完成后， P1结构蛋白最终裂解为VP1 、VP2 、VP3 和VP4 ，这4种结构蛋白是构成FMDV衣壳的主要结构[3]。其中，结构蛋白VP1 、VP2 、VP3是构成病毒衣壳的主要蛋白，也是最主要的抗原蛋白[4-5]，其大多数的抗原表位(antigenic epitope)都位于FMDV衣壳蛋白上，决定着FMDV对宿主的抗原性及免疫原性。

3A基因位于FMDV非结构蛋白P3区，是一个比较保守的基因区域，参与病毒RNA整个复制过程。已有研究表明，3A基因可能决定着宿主特异性和FMDV的毒力，它在进化过程中所发生的变异与宿主动物对病毒的选择优势相关[6]。为此，本文对P1结构蛋白和3A非结构蛋白的结构、功能及其在研制新型疫苗中的作用进行综述，旨在为FMDV基因组的研究提供参考。

1 FMDV P1和3A基因的结构

1.1 FMDV P1结构蛋白

FMDV P1基因区全长约2 200 bp，依次编码85、218、220、213个氨基酸数量的结构多肽，依次形成1A(VP4)、1B(VP2)、1C(VP3)和1D(VP1) 4 种结构蛋白[7]。研究者已经对不同毒株FMDV的核苷酸和氨基酸序列进行了同源性分析，表明VP1具有血清型的特异性，是所有基因中最容易发生变异的一段区域。目前，对FMDV的分型主要是由VP1基因的遗传衍化关系所决定[8]。VP1基因编码的1D蛋白与1A、1B、1C 其他3 种结构蛋白各60拷贝数，呈对称的20面体结构，共同组成FMDV的衣壳，其中1D蛋白大部分暴露于FMDV衣壳粒子外面，是诱导机体产生中和抗体的主要抗原，也是决定FMDV抗原的主要成分。VP1 、VP2 、VP3 位于FMDV衣壳粒子的表面，大部分VP4则埋在衣壳的内部，位于VP2和VP3之间，在其N端含有1个十四碳酸。VP1、VP2 和VP3 有着极其相似的结构，均呈楔形，由8股β折叠片和2个α螺旋组成的圆筒状所组成，每股β折叠片是由2个4条链组成的β片层结构组成，可依次被划分为A、B和C 3个功能区。β片层结构相连的环和C端位于衣壳的表面，N端位于衣壳的内侧，这些环形结构和C末端在一定程度上与FMDV的抗原结构有很大的联系。这4种结构蛋白参与、决定着FMDV的免疫原性，是研究FMDV免疫原性及研发新型疫苗的基础。

1.2 FMDV 3A非结构蛋白

FMDV 非结构蛋白3A位于高度保守的P3非结构蛋白的编码区，有459 个核苷酸，编码153 个氨基酸，具有疏水基，能与宿主细胞相结合，在正链RNA合成起始时能把VPg锚定在细胞膜上，并能诱发细胞内的膜继续增生。3A蛋白前半部分的保守序列形成了以α螺旋为主的二级结构，后半部则为无规则卷曲。它的C段易突变，其它区变异呈零星散在。张显升等[9]认为3A蛋白的特征性变化可能与FMDV的表型变化具有一定的相关性。由此可以推论，FMDV的宿主嗜性和致病力与其3A蛋白的结构密切相关。

图1 口蹄疫病毒基因组编码蛋白结构图

Fig.1 Structure of genome protein of foot-and-mouth disease virus

1.3 FMDV P1和3A基因的抗原位点

O型FMDV 主要有5 个抗原位点，其中有3 个抗原位点分布在VP1上，VP1上的第140-160和200-213 位氨基酸残基是FMDV的主要抗原位点，为B细胞的表位，能引发机体的产生体液免疫反应；抗原位点1是FMDV最主要的抗原位点之一，由G-H环(122-157 aa)和C端(200-213 aa)氨基酸残基线型表位组成，可以诱导动物产生中和抗体，缺失了会损失疫苗的免疫原性。在决定FMDV的免疫原性和抗原性方面具有重要作用；抗原位点2和4分别由VP2结构蛋白BC环、EF环和VP3蛋白β-B“球形结节”中的一些氨基酸残基所构成，它们多以VP1-VP3交汇点为中心，散在地分布于20面体的三重轴附近[10]；抗原位点3位于病毒粒子表面五重轴的βB-C上；抗原位点5位于G-H环内，与抗原位点1相互独立[11]。从病毒的拓扑结构上来说，抗原位点1、2和3都是独立的，抗原位点2和4 是相关联的，抗原位点2～5 均由不连续的抗原表位构成，具有构象依赖性，而抗原位点1中的抗原表位不具有这种构象依赖性的特点。Grazioli等[12]研究比对分析，发现不同型FMDV的抗原位点均包含有VP1 蛋白G-H 环和C 端、VP2 蛋白B-C 环、VP3 蛋白部分环中的残基，同时各型之间存在部分氨基酸残基的替换、插入或缺失，肽链之间作用方式的也有所不同，造成了它们相对应抗原位点构象的差异性。Wu Q等[13]把FMDV的P1基因插入到载体腺病毒上并转化到细胞中， FMDV P1结构蛋白被加工成VP0、VP1和VP3蛋白，此重组载体注入动物，诱导机体产生了中和抗体，其滴度与商品疫苗和单价重组载体产生的中和抗体的滴度相比要低。FMDV在免疫系统选择位点中有4 个发挥关键作用的抗原位点，位于VP1第83 位、VP2第79 位、VP3第59、70位。Borley等[14-15]利用FMDV 三维结构学建立了一种抗原表位预测方法，能够准确预测出多个FMDV新的抗原表位。

P1 基因在免疫原性和遗传性方面所具有重要的特点，对其更深入地研究，可以更清楚FMDV的抗原结构特征，也能为FMD流行病学、毒株演化关系和基因工程疫苗奠定基础，所以倍受国内外研究者的关注。 3A非结构蛋白上也有很多抗原表位，主要集中在羧基端，这些抗原表位与相应抗体的结合能力强[16-17]，通过对抗原分子表位的研究，能够深入了解FMDV抗原的结构和功能、免疫机理，为制备新型FMD疫苗以及建立可靠的诊断方法奠定基础。

2 FMDV P1基因极其编码蛋白功能研究

2.1 1D 基因编码产物VP1 的功能

在FMDV结构基因中，VP1基因因其具有血清型特异性，是FMD病毒株遗传特性及其比较分析的首选基因。目前许多国家在FMD分子流行病学调查研究中，利用VP1基因的核苷酸序列测定和分析比较毒株间的同源性。因此，研究VP1基因为FMD流行病学调查研究、疫源的追踪、毒株的进化分析提供理论基础。同时，VP1也是决定FMDV抗原性的主要成分，其氨基酸的第21-40 位是重要的T细胞抗原表位；第141-160 位和第200-213 位氨基酸残基是主要的B细胞抗原表位，能诱导动物产生中和抗体，保护动物抵抗FMDV的感染，也是抗原性的高变区[18]。VP1已被确定为是诱导产生中和抗体的主要免疫原性位点，是研制口蹄疫表位疫苗的首选基因，包含有VP1段多肽的口蹄疫合成肽疫苗能产生良好的免疫应答，并且已获得国家批准[19]。石庆伟等[20]通过对FMDV样品VP1基因进行实验室检测与分析研究，推导出样品中的FMDV所属的谱系；对其核苷酸进行同源性分析，推导出了与已知同源性最高的毒株；又对其氨基酸变异位点进行比对分析，找出了 FMDV样品VP1的氨基酸序列差异位置，确定了其样品中VP1基因的高突变区，可以为了解FMDV流行地区的遗传变异情况，为疫苗的合理选择、疫情预测和防治措施的制定提供数据支持。刘亚丽等[21]对南非型口蹄疫病毒的VP1基因序列及其编码的氨基酸序列进行了比对分析，确定了VP1上含有高保守性的能与宿主细胞受体结合的位点RGD基序，在病毒入侵和免疫保护的过程中起着重要作用。其研究还证明了145(N)、152(D)、158(Q)、218(A)位是O型FMDV抗原位点1的关键氨基酸。FMDV上VP1主要抗原位点所处位置虽然相似，但如果关键性氨基酸发生变化会对病毒的抗原性及免疫原性均造成了重要影响。分析VP1的高变异区对FMDV 遗传变异、流行病学的研究及新型疫苗的研发具有重要意义。

2.2 1C 基因编码产物VP3 的功能

VP3蛋白位于FMDV粒子的衣壳表面，因具有无规则卷曲的柔性特点，从空间形态上调整为不同的构象，在物理形态上、生化性质上表现出可动性和多功能性，很大程度上增加了FMDV的抗原性[22]。研究表明VP3蛋白上的第56 位残基的精氨酸(Arg)对病毒识别硫酸乙酰肝素受体具有决定性的作用。VP3蛋白A功能区上的游离多肽链和B功能区的β-折叠桶均能成为机体产生的多克隆抗体所攻击的靶标[23]。总体上说，VP3蛋白具有数量较多的、分段的抗原决定簇，是构成FMDV衣壳表面的重要组成抗原，也是主要引起机体产生免疫攻击的对象，在FMDV侵袭、复制的过程中影响着病毒衣壳组装和分解。

2.3 1B基因编码产物VP2 的功能

FMDV VP2可以诱导机体产生特异性的抗体，具有良好的抗原性和保守型，可以作为抗原检测FMDV的抗体具有一定的优势[24]。张润祥等[25]利用表达出的VP2重组蛋白，建立了一种间接ELISA方法，具有良好的特异性和敏感性，为检测牛FMD免疫抗体和感染抗体提供了一种简便有效的新方法。

2.4 1A基因编码产物VP4的功能

FMDV VP4蛋白具有高度主要组织相容性复合体(MHC)的复杂性，在不同血清型中不发生变异，具有高度保守性。VP4有主要的T细胞表位，在T细胞免疫应答中发挥决定性作用[26]。VP4蛋白还能诱导动物机体产生中和抗体，完整的FMDV粒子和空壳体都具有免疫原性，而衣壳微体没有免疫原性是因为缺少VP4。所以，认为VP1 与VP4 蛋白共存构成特定立体构型时，才能刺激机体产生较强的体液免疫和细胞免疫反应，发挥其免疫原性[27]。 VP4的碳脂酸缠绕在VP3的N端，对FMDV结构的装配和稳定也具有重要作用。

虽然目前对FMDV抗原结构、功能的研究还不充分，但仍取得了一些结果，找出了FMDV本身所具备的一些的特征。在FMDV P1基因的4种结构蛋白，VP1变异性最大，VP2较为保守，VP4是最为保守的蛋白[28]；VP1蛋白自身单独不能诱导机体产生像完整的病毒衣壳蛋白一样诱导机体产生的健全的、较强的免疫应答反应，它必须与VP2、VP3和VP4蛋白结合成相对完整的病毒衣壳结构才能达到理想的免疫效果[29]。大多数病毒的侵袭都依赖于易感细胞膜上的特异性受体，而FMDV的入侵主要是由具有内吞作用的依赖整联衣壳蛋白和依赖硫酸乙酰肝素[30]。将FMDV的保护性P1基因，插入到其他病毒、细菌、植物等载体的基因组中的特定位置，可以高效表达出重组蛋白的量，进而研制活载体疫苗。因此，FMDV所有抗原位点都在P1基因中，与自然感染很接近，能诱导类似于全病毒的抗病毒免疫反应，研发含P1全长基因的基因工程疫苗，对预防FMDV有广阔前景。

3 FMDV 3A蛋白功能研究

3A基因是一种非结构蛋白，它参与RNA的整个复制过程，是一段高度保守的区域。已有研究表明，3A基因在对适应宿主的特异性和毒力方面具有关键的作用，3A上一些关键性氨基酸的变异或缺失，能导致宿主范围的改变。因此，3A基因氨基酸的变异与病毒对宿主的选择具有优势相关性[31]。不同宿主适应性FMDV的非结构蛋白在3A基因水平上表现出了极大的差异。FMDV对宿主的嗜性、致病力与3A基因的变异具有密切的联系[32]。Jackson对不同毒株的FMDV的3A基因群序列比对发现，3A基因的发生核苷酸变异的位点很少，而且是零星地散在3A的基因片段上，引起的氨基酸变异位点集中在3A基因的后半段[33]。 3A基因根据变异情况可以分为前后两段，前半段为N端(1-75 位氨基酸)具有高度的保守性，是维持FMDV的基础毒力；后半段C端(76-153 位氨基酸)，是相对容易发生缺失和变异，在一定程度上能够影响FMDV对不同种宿主的嗜性[34]。除此之外，3A基因与其他基因有着协同作用，如3A、3AB都是重要的RNA复制因子，与细胞内膜密切相关；2C或3A蛋白上的氨基酸置换与FMDV毒力的修饰、细胞嗜性和宿主范围有关，并且非结构蛋白2C、3A和3B是与细胞病理学相关的重要调控因子等。周强等[35]研究对来自不同宿主的Mya98谱系毒株进行了病毒分子特征的分析和蚀斑显型的比较，在非结构蛋白3A、2C和3B上发现了具有重要意义的8 个氨基酸的变异位点，结果表明像3A这类非结构蛋白的特定的关键性氨基酸变异会对其编码蛋白的功能产生相应的影响，从而改变了对蚀斑的显型。Pacheco等[36]研究表明3A蛋白的87-106 位氨基酸缺失后对宿主的嗜性造成了影响，证明了3A蛋白部分基因的缺失能够降低病毒对牛的致病力。随后有研究进一步证实3A 蛋白93-102 位缺失是一种对牛致弱性的变异，并且首次提出了3A蛋白93-102 位的氨基酸缺失并非完全决定FMDV的宿主嗜性，3A蛋白上其他区域也对宿主的嗜性起到一定的影响作用[37]。最近，美国梅岛中心的研究发现，3A蛋白能与宿主蛋白DCTN3相结合，并且能够促进FMDV的复制，而已经发生变异的3A蛋白则不能与DCTN3相结合，3A蛋白能直接影响FMDV的复制能力[38-40]。因此，对3A蛋白的膜相关性、宿主嗜性、糖基化的底物和抑制宿主蛋白分泌等作用的进一步研究具有重要意义。

4 结语

P1基因编码的结构蛋白，是不同血清型分类的标准，也是FMDV主要抗原位点所在的区域。P1基因的变异有利于研究者得到与流行病毒株的抗原匹配性，能够及时更新疫苗毒株，在生产中这是保障FMD疫苗效力的一个最为重要的方式和技术指标[41]。Zhang Z等[42]基于VP1抗原位点、3A的抗原表位和3D蛋白，设计了3种合成肽疫苗，结果表明3种合成肽疫苗均使乳鼠、牛产生了抗病毒的中和抗体。3A基因及其编码的非结构蛋白，前半段具有高度保守性，后半段能够影响FMDV毒株对其宿主的嗜性，对病毒适应不同宿主具有重要意义。因此，研究FMDV基因组的结构蛋白和非结构蛋白在病毒装配和分解过程中发挥的作用，能够更清楚FMDV生物学特性和病毒的增殖机理，对开展免疫学、诊断技术以及新型疫苗的研究具有重要作用。

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Advance in Structural Protein P1 and Non-structural Protein 3A of Foot-and-mouth Disease Virus

YAO Huai-bing1，ZHAO Yi2，LI Jin-na1，LIU Hong2，REN Fang2，HUANG Jiong3
(1.VeterinaryMedicineCollegeofXinjiangAgriculturalUniversity，Urumqi，Xinjiang，830052，China；2.TeconBio-technologyCo，Urumqi，Xinjiang，830000，China；3.InstituteofVeterinaryMedicine，XinjiangAcademyofAnimalScience，Urumqi，Xinjiang，830000，China)

The structural protein P1 encoded by foot-and-mouth disease virus(FMDV) is the major capside protein, which is the classified criteria of different serotypes of FMDV,and mostly determines the FMDV antigenicity. Non-structural protein 3A can bind to host cells, and their characteristic changes are closely related to phenotypic changes of the virus, affecting the host tropism and virulence, both of which have

significant attention. Therefore, in this paper, the research progress on the structure, antigenic properties and biochemical properties of P1 and 3A of FMDV were reviewed.

Foot-and-mouth disease virus(FMDV); structural protein P1; non-structural protein 3A; antigenic properties

2016-11-25

新疆维吾尔自治区科研机构创新发展专项资金项目(2016D04008)；新疆维吾尔自治区产学研联合培养研究生示范基地项目(xjaucxy-yjs-20152008)

姚怀兵(1990-)，男，新疆五家渠人，硕士研究生，主要从事口蹄疫病毒的研究。*通讯作者

S852.659.6

A

1007-5038(2017)06-0066-05