术后辅助放疗对ⅢA-N2期非小细胞肺癌的疗效探讨

彭 苗 苏琼菲 莫凯岚 丁 颖 刘晓清 杨 帆 王希成



术后辅助放疗对ⅢA-N2期非小细胞肺癌的疗效探讨

彭 苗 苏琼菲 莫凯岚 丁 颖 刘晓清 杨 帆 王希成

目的 探讨术后辅助放疗对ⅢA-N2期非小细胞肺癌的疗效。方法 136例经病理学检查确诊为ⅢA-N2期的非小细胞肺癌患者，均行根治性手术及术后辅助化疗，辅助化疗后75例观察(A组)，61例行辅助放疗(B组)。结果 A组、B组1年总生存率分别为90.7%和98.4%，3年总生存率分别为41.2%和48.7%，5年总生存率分别为30.8%和33.7%(P=0.039)。A组、B组1年无复发生存率分别为87.7%和95.1%，3年无复发生存率分别为59.9%和73.1%，5年无复发生存率分别为47.9%和65.8%(P=0.040)。单因素生存分析提示：吸烟、临床N2期、T分期、阳性淋巴结个数、阳性淋巴结比例、N2淋巴结累及区域、辅助化疗疗程、行术后辅助放疗为预后因素。多因素生存分析提示：临床N2期、T分期、阳性淋巴结个数、行术后辅助放疗为独立预后因素。结论 ⅢA-N2期非小细胞肺癌中，术前临床诊断为N2期、T分期越晚、手术切除阳性淋巴结个数越多，预后越差；行术后放疗可提高局控率，延长总生存时间。

非小细胞肺癌；术后放疗；预后

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:484～488)

肺癌是我国高发肿瘤，非小细胞肺癌占80%，Ⅲ期约占30%，其有学者将其N2的IIIA期非小细胞肺癌分为四型[1]：Ⅲa-1:切除标本中最后病理证实N2转移；Ⅲa-2：术中确认单个N2淋巴结转移；Ⅲa-3：术前分期检查(纵隔镜、穿刺或PET)诊断为单个或多个N2淋巴结转移；Ⅲa-4：术前分期检查大块或固定N2淋巴结转移(CT显示纵隔淋巴结短径>2 cm，伴有淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和/或组内多个小淋巴结转移灶)。纵隔淋巴结累及越多，单用手术疗效越差。根治性切除ⅢA期-N2非小细胞肺癌即使接受辅助化疗，其局部和区域性复发率仍高达23%～40%，多数文献显示对该期病例术后放疗可改善局部控制率[2]，但对于生存率的作用尚存在争议[3]。因此本文通过回顾性分析探讨术后放疗在N2期非小细胞肺癌中的作用。

1 资料与方法

1.1 入组条件

1.2 治疗方法

1.2.1 手术 115例行肺叶切除，21例行一侧全肺切除，所有患者均为R0切除。

1.2.2 化疗 术后辅助化疗2～6个疗程，均采用以铂类为基础的方案化疗：长春瑞滨联合顺铂36例(方案1)，吉西他滨联合顺铂29例(方案2)，紫杉醇联合顺铂34例(方案3)，培美曲塞联合顺铂14例(方案4)，依托泊甙+顺铂15例(方案5)，紫杉醇联合卡铂8例(方案6)。

1.2.3 放疗 术后辅助放疗均为采用直线加速器放疗，三维适形放疗技术，放疗靶区包括：临床靶体积(CTV)包括隆突下、同侧纵隔、同侧肺门淋巴结引流区域，剂量分割为1.8～2.0 Gy/次，1次/日，总量45～54 Gy。

1.3 疗效和毒性评价标准

不良反应评价参照CTC 3.0标准。

1.4 统计学方法

生存期从治疗开始计算。应用SPSS 21.0软件，计数资料比较采用卡方检验，均数比较采用t检验，生存分析采用Kaplan Meie法，组间生存率比较采用Log rank检验进行单因素分析。将单因素分析P<0.05的因素纳入Cox回归模型进行多因素分析。

2 结果

2.1 基本资料

同一视图两节点之间的关系比较直观易懂，下面针对跨视图两节点之间的关系进行详细描述，将图1中装配流程的每个节点视为一个任务(不考虑图1中虚框表示的拆卸节点)，用符号“↔”表示跨视图两节点间存在关联关系：

全组年龄35～65岁，A组、B组中位生存期分别为33、36个月。A组、B组1年总生存率分别为90.7%和98.4%，3年总生存率分别为41.2%和48.7%，5年总生存率分别为30.8%和33.7%，两组Log Rank检验P值为0.039。A组、B组1年无复发生存率分别为87.7%和95.1%，3年无复发生存率分别为59.9%和73.1%，5年无复发生存率分别为47.9%和65.8%。A组、B组资料基本均衡(表1)。

2.2 单因素生存分析结果

将年龄、性别、是否吸烟、KPS评分、是否临床N2期、T分期、病理、发病部位、手术方式、切除淋巴结个数、阳性淋巴结个数、阳性淋巴结比例、N2淋巴结累及区域、辅助化疗方案、辅助化疗疗程、是否行术后辅助放疗纳入单因素生存分析(表2)，结果提示吸烟、临床N2期(图1)、T分期(图2)、阳性淋巴结个数(图3)、阳性淋巴结比例、N2淋巴结累及区域、辅助化疗疗程、是否行术后辅助放疗(图4)为预后因素。

图1 临床N0～1期和N2期患者总生存曲线

图2 T1、T2、T3期患者总生存曲线

图3 不同个数阳性淋巴结患者总生存曲线

图4 是否行术后辅助放疗患者总生存曲线

2.3 多因素生存分析结果

将是否吸烟、临床N2期、T分期、阳性淋巴结个数、阳性淋巴结比例、N2淋巴结累及区域、辅助化疗疗程、行术后辅助放疗这些因素纳入总生存的多因素分析，结果提示：临床N2期、T分期、阳性淋巴结个数、行术后辅助放疗为独立预后因素(表3)。

2.4 不良反应

整组患者中，Ⅲ°及以上血液学毒性10例(7.3%)，Ⅲ°及以上胃肠道反应11例(8.0%)；辅助放疗组Ⅲ°及以上放射性食管炎3例(4.9%)，Ⅲ°及以上放射性肺炎未出现。无Ⅲ°及以上其他不良反应。

3 讨论

影响ⅢA期-N2非小细胞肺癌预后的因素颇多，本文通过回顾性的生存分析，认为根治术后T分期、术前临床诊断为N2期、阳性淋巴结个数、是否行辅助放疗为独立预后因素。TMN分期是通过分析大规模临床数据得出的，对于制定合理的治疗方案、判断预后等有重要的指导作用，随着诊断、治疗等不断发展逐步修正。Saito对214例接受根治性切除ⅢA-N2期非小细胞肺癌的临床资料进行分析，发现病理T分期为独立预后因素[4]。其他文献也有认为术后T分期为影响生存的预后因素[5-6]。本文也认为在淋巴结均为N2的ⅢA期肺癌中，病理T分期为独立预后因素，T分期越晚预后越差。

早在1987年Martini根据预后将N2期分成临床N2期和显微镜下N2期，临床N2期的完全切除率18%，5年生存率9%，而显微镜下N2期的完全切除率53%，5年生存率达34%[7]。2000年有学者提出术前即诊断为N2期的的ⅢA期非小细胞肺癌预后比术后显微镜下确诊为N2的预后差，尤其术前诊断肉眼可见为多站N2淋巴结转移的5年生存率3%，而术后显微镜下诊断单站N2淋巴结转移的为34%[8]。本文也得出类似结论，术前即临床诊断N2期的非小细胞肺癌预后较显微镜下N2期差，为其独立预后因素。2011年我国有学者分析了221例ⅢA-N2期非小细胞肺癌的预后，将转移性淋巴结个数分为1～3，4～6，7～9，>10个四组，5年总生存率分别为46.2%、35.8%、30.7%、12.2%，统计学有显著差异[9]。本文将转移性淋巴结个数分为1～5，6～10，>10个，同样也提示转移淋巴结越多预后越差。

表1 患者的基本资料/例

表2 单因素生存分析结果

表3 多因素生存分析结果

ⅢA期-N2非小细胞肺癌单纯手术疗效差，大多数临床试验及荟萃分析提示术后行辅助化疗可提高总生存。ANITA研究中，Ⅱ期和ⅢA期非小细胞肺癌患者行根治性切除术后使用长春瑞滨联合顺铂辅助化疗可显著改善5年总生存，提高8.6%[10]。一项对4584例非小细胞肺癌患者做的荟萃分析发现，术后含顺铂方案化疗可提高5年生存率(绝对获益5.4%)，尤其Ⅱ期、Ⅲ期和体力状态较好的患者获益大[11]。ⅢA-N2期非小细胞肺癌患者术后行辅助化疗有生存获益已成定论，但术后放疗地位不明确。

有观点认为那些术前诊断为N2的潜在可手术的ⅢA期非小细胞肺癌可行术前放化疗，再行手术治疗[12-13]。而术前诊断为N0～1但术后为N2的患者是否行辅助放疗，有争议。既往有大量的研究、综述曾阐明术后放疗在非小细胞肺癌中的临床价值，术后病理诊断为N0～1的非小细胞肺癌术后放疗并不能延长生存反而降低；术后诊断N2的患者，辅助放疗能提高肿瘤的局部控制率，但无法延长总生存[14-15]。但既往部分研究存在样本量小、进入研究时间跨度大，达40余年，临床诊断、治疗等差异性大；且部分研究术后放疗所使用的放疗设备和技术落后：以往多使用60Co放疗、采用2维放疗、部分剂量分割方式不合理、放疗无客观剂量分布曲线等，因此不能很好的说明术后放疗在ⅢA期-N2的非小细胞肺癌中的作用。近年来出现部分与之相反的报道，有学者进行了一项回顾性分析，共7465例肿瘤已切除的Ⅱ、Ⅲ期非小细胞肺癌纳入分析，其中47%的病例接受了术后放疗，术后放疗可延长N2患者的生存，使5年总生存率由20%提高到27%，死亡危险降低14.5%，并具有统计学差异。同样对N0～N1的患者无生存获益[16]。在ANITA试验中，非小细胞肺癌术后接受辅助化疗的患者，术后放疗可延长N2患者的无瘤生存和总生存率，其中5年生存率较术后观察组由16.6%提高到21.3%[3]。我国学者报道了一项回顾性分析了2003年至2005年收治的221例ⅢA-N2期非小细胞肺癌患者的资料，认为术后放疗可显著改善生存、提高局部控制率，且不增加患者非肿瘤死亡率[9]。本文经过回顾性分析也得出相同结论，因多数研究均为回顾性分析，因此对于ⅢA-N2期非小细胞肺癌术后放疗价值需开展随机对照试验进行验证，目前有多项临床随机对照研究进行中，期望今后能得出更有力的结论证明ⅢA-N2期非小细胞肺癌中术后放疗的作用。

[1] van Meerbeeck JP,Surmont VF.Stage IIIA-N2 NSCLC:a review of its treatment approaches and future developments〔J〕.Lung Cancer，2009，65(3):257-267.

[2] Feng QF,Wang M,Wang LJ,et al.A study of postoperative radiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer:a randomized trial〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47(4):925-929.

[3] Douillard JY,Rosell R,De Lena M,et al.Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with complete resection and stage Ⅰ,Ⅱ,or ⅢA non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy:the adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) Randomized Trial〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，72(3):695-701.

[4] Saito M,Kato H.Prognostic factors in patients with pathological and N2 non-small cell lung cancer〔J〕.Ann Thorac Cardiovasc Surg，2008，14(1):1-2.

[5] Vansteenkiste JF,De Leyn PR,Deneffe GJ,et al.Survival and prognostic factors in resected N2 non-small cell lung cancer:a study of 140 cases.Leuven Lung Cancer Group〔J〕.Ann Thorac Surg，1997，63(5):1441-1450.

[6] 黄国俊,方德康,程贵余,等.非小细胞肺癌纵隔淋巴结转移(N2)的外科治疗选择〔J〕.中华肿瘤杂志,2006，28(1):62-64.

[7] Martini N,Flehinger BJ.The role of surgery in N2 lung cancer〔J〕.Surg Clin North Am,1987，67(5):1037-1049.

[8] Andre F,Grunenwald D,Pignon JP,et al.Survival of patients with resected N2 non-small-cell lung cancer:evidence for a subclassification and implications〔J〕.J Clin Oncol，2000，18(16):2981-2989.

[9] Dai H,Hui Z,Ji W,et al.Postoperative radiotherapy for resected pathological stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer:a retrospective study of 221 cases from a single institution〔J〕.Oncologist，2011，16(5):641-650.

[10] Douillard JY,Rosell R,De Lena M,et al.Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage ⅠB-ⅢA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association):a randomised controlled trial〔J〕.Lancet Oncol，2006，7(9):719-727.

[11] Pignon JP,Tribodet H,Scagliotti GV,et al.Lung adjuvant cisplatin evaluation:a pooled analysis by the LACE Collaborative Group〔J〕.J Clin Oncol，2008，26(21):3552-3559.

[12] Loomis D,Grosse Y,Lauby-Secretan B,et al.The carcinogenicity of outdoor air pollution〔J〕.Lancet Oncol，2013，14(13):1262-1263.

[13] Chlebowski RT,Schwartz AG,Wakelee H,et al.Oestrogen plus progestin and lung cancer in postmenopausal women (Women's Health Initiative trial):a post-hoc analysis of a randomised controlled trial〔J〕.Lancet，2009，374(9697):1243-1251.

[14] PORT Meta-analysis Trialists Group.Postoperative radioth- erapy for non-small cell lung cancer〔J〕.Cochrane Database Syst Rev,2005,18(2):CD002142.

[15] Okawara G,Ung YC,Markman BR,et al.Postoperative radiotherapy in stage Ⅱ or ⅢA completely resected non-small cell lung cancer:a systematic review and practice guideline〔J〕.Lung Cancer,2004,44(1):1-11.

[16] Lally BE,Zelterman D,Colasanto JM,et al.Postoperative radiotherapy for stage II or III non-small-cell lung cancer using the surveillance,epidemiology,and end results database〔J〕.J Clin Oncol,2006，24(19):2998-3006.

(编辑：吴小红)

Efficacy of Postoperative Radiotherapy for ⅢA-N2 Non-small Cell Lung Cancer

PENG Miao,SU Qiongfei,MO Kailan,et al.

The First Affiliated Hospital/School of Clinical Medicine of Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou,510080

Objective To study the efficacy of postoperative radiotherapy in ⅢA-N2 non-small cell lung cancer.Methods Clinical data of 136 patients with ⅢA-N2 non-small cell lung cancer were collected.All patients underwent surgery and adjuvant chemotherapy.After adjuvant chemotherapy 61 patients received adjuvant radiotherapy (group B)，and 75 patients not (A group).Clinical data were analyzed with univariate and multivariate survival analysis.Results 1-year overall survival rates in group A and group B were 90.7% vs 98.4%,3-year overall survival rates were 41.2% vs 48.7%,5-year overall survival rate were 30.8% vs 33.7% (P=0.039).1-year recurrence-free survival rates in group A and group B were 87.7% vs 95.1%,3-year recurrence-free survival rates in group A and group B were 59.9% vs 73.1%,5-year recurrence-free survival rates in group A and group B were 47.9% vs 65.8% (P=0.040).Univariate analysis indicated that smoking,clinical N2 stage,T stage,number of positive lymph nodes,the proportion of positive lymph nodes,N2 lymph node involvement region,adjuvant chemotherapy,postoperative radiotherapy as prognostic factors.Multivariate analysis showed that clinical N2 stage,T stage,number of positive lymph nodes,postoperative radiotherapy were independent prognostic factors.Conclusion ⅢA-N2 non-small cell lung cancer,clinical N2 stage has poor prognosis.And the later T stage,the more the number of positive lymph nodes,the worse the prognosis.Postoperative radiotherapy can improve the local control rate and prolong overall survival.

Non-small cell lung cancer;Postoperative radiotherapy;Prognosis

510080 广东药学院附属第一医院

王希成

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.03.040

R734.2

A

1001-5930(2017)03-0484-05

2016-05-04

2016-11-15)