贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂化疗方案对非小细胞肺癌患者生存率的影响

邓周峰 邢 怡



贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂化疗方案对非小细胞肺癌患者生存率的影响

邓周峰 邢 怡

目的 分析贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂化疗方案对非小细胞肺癌患者生存率的影响。方法 将我院收治的42例非小细胞肺癌患者随机分为观察组和对照组各21例，观察组患者采用贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂化疗方案，对照组患者给予培美曲塞加顺铂化疗方案，21天为1个周期，观察比较两组患者2个周期以上的的近期疗效、远期疗效以及不良反应。结果 观察组客观有效率(ORR)为52.38%，显著高于对照组的28.57%，观察组的疾病控制率(DCR)为71.42%，显著高于对照组的61.9%，两组比较差异有统计学意义；观察组1年、3年和5年的生存率均明显高于对照组，差异有统计学意义；观察组的无进展生存时间(pFS)和总生存时间(OS)均显著优于对照组，两组比较差异有统计学意义；两组的不良反应主要表现在骨髓抑制和胃肠道反应方面，具体表现在血小板减少、贫血、白细胞减少、恶心呕吐、高血压、蛋白尿和鼻出血、咳血等方面，及时给予对症治疗后患者能够继续接受化疗。两组不良反应比较，差异无统计学意义。结论 贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂化疗方案对非小细胞肺癌患者的治疗，与培美曲塞加顺铂化疗方案相比，疗效更加显著，患者的生存时间和生存率更高，没有加重患者的不良反应，患者的耐受性比较好，值得临床推广使用。

贝伐单抗；非小细胞肺癌；生存率；不良反应

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:469～472)

肺癌是世界范围内的常见恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌发病率的80%以上[1]。采用铂类药物为基础联合使用第三代细胞毒性药物培美曲塞作为一线化疗方案，虽然取得良好的近期疗效，但是患者的5年生存率比较低[2]。美国国立综合癌症网络的研究显示[3]，贝伐单抗对抑制肺癌组织内的细胞增长具有良好作用，当前国内外的临床资料证实了这种药物的抗癌作用。本研究为了探究贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂化疗方案对非小细胞肺癌患者生存率的影响，特分析了我院收治的42例非小细胞肺癌患者的治疗资料，现将结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2010年5月至2014年12月期间我院收治的42例非小细胞肺癌患者作为研究对象，其中男性24例，女性18例；年龄50～69岁，平均年龄(58.31±1.25)岁；TNM分期为Ⅲ期18例，Ⅳ期24 例；鳞癌15例，腺癌27例。将患者随机分为观察组和对照组各21例，观察组患者采用贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂化疗方案，对对照组患者给予培美曲塞加顺铂化疗方案。其中观察组男性15例，女性6例，年龄51～69岁，平均年龄(57.21±1.38)岁，TNM分期为Ⅲ期9例，Ⅳ期12 例；鳞癌7例，腺癌14例；对照组男性9例，女性12例，年龄50～67岁，平均年龄(55.34±1.47)岁；TNM分期为Ⅲ期9例，Ⅳ期12 例；鳞癌8例，腺癌13例。所有患者的纳入标准：①经过病理血检查和细胞学检查确诊为非小细胞肺癌患者；②依据CT、支气管镜以及病理学检查判定患者TNM分期为Ⅲ期和Ⅳ期的患者；③年龄超过20岁；④预计患者生存期超过3个月；⑤符合化疗的指征、满足化疗的基本要求。排除标准：①排除合并严重心、血、肝、肾脏功能障碍的患者；②排除患有严重高血压和出血性疾病的患者；③排除存在伤口并未愈合的患者，凝血机制障碍和出血体制的患者。所有患者在性别、年龄、病理类型和分期等基本资料方面的比较，P>0.05，差异无统计学意义，具有可比性。本研究所有患者均签署知情同意书，本研究方案经过解放军总医院伦理委员会批准。

1.2 方法

所有患者在用药前一周给予维生素B和叶酸，在用药的第3个疗程时应用维生素B，持续应用叶酸直到化疗结束后的第21 d。用培美曲塞片的前1 d、当日、第2 d应用4 mg的地塞米松，2次/d。

1.2.1 观察组 应用100 ml浓度为0.9%的氯化钠稀释15 mg·kg的贝伐单抗，在化疗后第1 d静脉滴注，控制第一次滴注时间>90 min，之后的滴注时间控制在30～60 min；应用100 ml浓度为0.9%的氯化钠稀释500 mg·kg的培美曲塞，在化疗后第1 d静脉滴注，控制滴注时间>10 min；应用250 ml浓度为5%的葡萄糖溶液中加入卡铂AUC6，在化疗后第1 d静脉滴注，控制滴注时间>30 min，21 d为1个周期，完成两个周期的治疗并评价疗效与不良反应。

1.2.2 对照组 培美曲塞和卡铂AUC6的使用方法与观察组相同，21 d为1个周期，完成两个周期的治疗并评价疗效与不良反应。

1.3 观察指标

观察两组患者的近期疗效和远期疗效，同时观察两组患者的不良反应。

近期疗效：参照美国国立癌症研究所制定的实体瘤疗效标准对两组患者进行近期疗效评价，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD、进展(PD)4个等级，客观有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数。

远期疗效：包括患者术后1年、3年和5年生存率；无进展生存时间(PFS)：开始化疗到全身任何部位肿瘤进展或死亡的时间；总生存时间(OS)：化疗开始直至患者无任何原因导致死亡的时间。

不良反应：参照美国国立癌症研究所制定的毒性评价标准，评定两组患者的不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

观察组客观有效率(ORR)为52.38%，显著高于对照组的28.57%，观察组的疾病控制率(DCR)为85.71%显著高于对照组的61.9%，两组比较，P均<0.05，差异有统计学意义,见表1。

表1 两组患者近期疗效比较(例，%)

2.2 两组患者远期疗效比较

观察组1年、3年和5年生存率均明显高于对照组，P<0.05，差异有统计学意义；观察组无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)均显著优于对照组，两组比较P<0.05，差异有统计学意义,见表2。

表2 两组患者远期疗效比较(例，%)

2.3 两组患者不良反应比较

两组的不良反应主要表现在骨髓抑制和胃肠道反应方面，具体表现在血小板减少、贫血、白细胞减少、恶心呕吐、高血压、蛋白尿和鼻出血、咳血等方面，及时给予对症治疗后患者能够继续接受化疗。两组不良反应比较，差异无统计学意义，见表3。

表3 两组患者不良反应比较/例

3 讨论

肺癌是1种恶性程度高且死亡率高的肿瘤性疾病，当今社会对禁烟的教育力度不断加大在一定程度上遏制了其发病率，但是肺癌的发病率依然很严峻。WHO报道全世界因为肺癌死亡的人数占恶性肿瘤的19%左右，居恶性肿瘤死亡率的首位[4]。我国的肺癌每年大约新增21万例患者，发病率也是呈现逐年递增的趋势[5]。多种复杂的病因共同导致肺癌的发生，研究表明[6]，与遗传和环境相关的因素是导致肺癌的最主要原因。非小细胞肺癌占肺癌发病率的70%～80%，具有生长速度快、对患者危害程度高、治愈率低的病理学特点。对小细胞患者而言，及时有效的治疗手段是摆脱病痛折磨的根本方法，但是这种疾病在发病早期没有特别的临床表现导致患者无自觉症状，常规检查也很难发现体积较小的肿瘤，所以非小细胞癌症很难在早期被及时诊断接受及时治疗，大多数患者在确诊时疾病已经发展到晚期。肺癌主要的治疗手段是接受化疗以起到缩小肿瘤体、降低肿瘤分期的效果，但是由于非小细胞肺癌具有恶性程度高的病理学特征，肿瘤内的血管新生能力很强且转移速度很快，常规的化疗方式不能有效抑制肿瘤内的血管，控制肿瘤的生长和转移速度，对非小细胞肿瘤患者的治疗效果很有限[6]。

化疗作为晚期肺癌患者的主要方式，目前一线化疗的标准方案是使用铂类化疗药物联合第三代细胞毒性化疗药物。当前对肺癌化疗起到积极作用的第三代细胞毒性化疗药物是培美曲塞，作为1种多靶点的抗叶酸化疗药物，可以有效控制胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶和二氢叶酸还原酶的活跃度起到降低嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成的作用，从而对抑制肿瘤细胞基因在转录过程中DNA和RNA的合成，控制其增殖过程停留在S期，有效组织肿瘤细胞的生长过程[7]。有研究显示[8]进行了异性前瞻性多中心将患者随机分为观察组和对照组，对观察组患者应用培美曲塞联合顺铂治疗的方案，对对照组患者应用吉西他滨联合顺铂治疗的方案，试验结果显示观察组患者的毒性反应更小且患者中位生存时间更长。2009年美国国立综合癌症网络就将观察组的治疗方式作为肺癌治疗的一线化疗方案。随着培美曲塞联合顺铂在临床的广泛使用，在一定程度上改善了患者的生存率，但是有很多患者化疗失败，而且这种化疗方案的5年生存率很低。临床资料显示[8]，这种化疗方案失败率高和5年生存率低与肿瘤组织新生血管和远处转移有关。

肿瘤的体积直径超过2 cm会产生新的血管系统支持其继续增殖和侵浸等生物学进程，再加上肺癌组织强大的分泌功能会加速血管的新生速度，特别是VEGF所产生的3种亚型都能够借助肺癌组织的分泌功能与相应受体完成结合，从而促进血管的新生[9]。因此对VEGF和其受体可以作为抑制肿瘤细胞生长的突破口，贝伐单抗就是以VDGF为治疗靶点的抗肺癌组织新生的药物。贝伐单抗在治疗非小型肺癌中是作为VEGF的人为性的克隆抗体，与VEGF的结合受体竞争，进而与VEGF结合，产生抑制VEGF促进血管新生的生物学作用，从而起到抑制肺癌组织内心血管的形成，剪短血液对肿瘤生长的供应链，限制肿瘤体积增大，起到抗癌的作用。贝伐单抗在抑制肺癌组织生长的过程中具有很多优点，它是将药物通过血液中的靶点，具有很强的直接性，可以有效控制肿瘤的转移，而且VEGF靶点的基因比较稳定，能够很好的与药物结合且不易产生抗药性，不良反应也很少。这种与通过贝伐单抗与内源性的VEGF竞争性结合，可以不用考虑肿瘤的组织学特性。

目前，贝伐单抗作为1种抑制血管新生的靶向治疗被应用在临床中，起到了控制肺癌体积增长的作用，特别是贝伐单抗与其他靶向治疗药物的结合，不仅疗效显著而且毒性反应也很低。陈瑞琳等最新研究显示[10]，贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂的化疗方案，贝伐单抗的非特异毒性比化疗药物少，与培美曲塞加顺铂联合后不会增加患者的不良反应，但是长期应用这些药物可能会产生高血压、蛋白尿、恶心呕吐等不良反应。

本研究结果表明，比较两组患者的近期疗效，观察组的客观有效率(ORR)为52.38%显著高于对照组的28.57%，观察组的疾病控制率显著高于对照组，两组比较均为P<0.05，差异有统计学意义；观察组在1年、3年和5年的生存率均明显高于对照组，P<0.05差异有统计学意义；观察组的无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)均显著优于对照组，两组比较差异P<0.05差异有统计学意义； 两组的不良反应主要表现在骨髓抑制和胃肠道反应方面，具体表现在血小板减少、贫血、白细胞减少、恶心呕吐、高血压、蛋白尿和鼻出血、咳血等方面，及时给予对症治疗后患者能够继续接受化疗。两组不良反应的比较P>0.05，差异无统计学意义。说明，贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂化疗方案对非小细胞肺癌患者的治疗，与培美曲塞加顺铂化疗方案相比，能够提高患者的治疗效果，提高患者的生存时间和生存率，没有加重患者的不良反应，患者的耐受性比较好，值得临床推广使用。

[1] 邱水晶.贝伐单抗与培美曲塞联合治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应〔J〕.实用癌症杂志,2016,31(3):373-376.

[2] 杨和平,金润女,苏伟平,等.贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂治疗非小细胞肺癌的临床分析〔J〕.临床军医杂志,2015,43(10):1053-1055.

[3] 王晓红,刘永刚,孟知颖,等.贝伐单抗联合培美曲塞一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察〔C〕.第十五届全国临床肿瘤学大会暨2012年CSCO学术年会论文集,2012:142-143.

[4] 杨晓利,王 峰,何 炜,等.贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂一线治疗Ⅳ期非小细胞肺癌的临床观察〔J〕.西安交通大学学报(医学版),2013,34(4):554-556.

[5] 韩 娜,张孟贤,于世英,等.贝伐单抗联合顺铂/培美曲塞治疗非鳞癌性非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床研究〔J〕.华中科技大学学报(医学版),2013,42(5):588-591.

[6] 孙 京,胡 毅,汪进良,等.贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察〔J〕.解放军医学院学报,2014,35(6):525-528.

[7] 张玉梅,李春姗,陈逸恒.贝伐单抗联合培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床观察〔J〕.中华肿瘤防治杂志,2014,21(1):51-54.

[8] 鄢 文,靳 文,王 昂,等.贝伐单抗联合培美曲塞维持治疗对晚期非鳞状非小细胞肺癌患者循环microRNA-19以及白细胞介素-27表达的影响〔J〕.安徽医药,2015,19(9):1786-1790.

[9] 恽亚华,董亚芳.贝伐单抗联合培美曲塞治疗非小细胞肺癌的护理〔J〕.吉林医学,2013,34(5):946-947.

[10] 陈瑞琳,张程程,张永庆,等.贝伐单抗作为抗VEGFR通路的药物应用于肺癌临床治疗价值分析〔J〕.国际呼吸杂志,2016,36(8):1372-1375.

(编辑：吴小红)

Impact of Bevacizumab Pemetrexed and Cisplatin Chemotherapy on Survival of Patients with Non-small Cell Lung Cancer

DENG Zhoufeng,XING Yi.

Shanghai Tongren Hospital,Shanghai,200336

Objective To analyze the impact of bevacizumab pemetrexed and cisplatin chemotherapy on survival of patients with non-small cell lung cancer.Methods 42 patients with non-small cell lung cancer were randomly divided into the control group and the observation group,each with 21 cases.The observation group received bevacizumab,pemetrexed and cisplantin chemotherapy scheme,and the control group received pemetrexed and cisplantin chemotherapy scheme,21days was a cycle,for 2 cycles.Short-term curative effect,long-term curative effect and adverse effects were observed and compared for above 42 days.Results ORR of the observation group (52.38%) was significantly higher than the control group(28.57%),and DCR of the observation group(71.42%) was significantly higher than the control group(61.9%),P<0.05,there had statistical difference;1-,3-and 5-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control group,P<0.05,there had statistical difference.pFS and OS of the observation group was significantly higher than the control group,P<0.05,there had statistical difference;The adverse effects of the 2 groups were myelosuppression,gastrointestinal reaction,platelet,anemia,leukocyte,hypertensive,proteinuria,epistaixs,hemoptysis and so on,patients can continue to receive the chemotherapy after symptomatic treatment.There had no statistical difference in adverse effects,P>0.05.Conclusion Bevacizumab,pemetrexed and cisplantin chemotherapy scheme is superior to the pemetrexed and cisplantin chemotherapy scheme for non-small cell lung cancer.The effect of the bevacizumab,pemetrexed and cisplantin chemotherapy scheme is better,and the survival rate and survival time are higher,without increase adverse effects and patients has a good tolerance.It is worthy of clinical application.

Bevacizumab;Non-small cell lung cancer;Survival rate;Adverse effects

200336 上海市同仁医院(邓周峰，邢 怡)；200336 上海交通大学医学院附属同仁医院(邓周峰，邢 怡)

邢 怡

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.03.036

R734.2

A

1001-5930(2017)03-0469-04

2016-06-02

2017-01-12)