恶性肿瘤化疗后肝功能异常的临床特征及其危险因素分析

陈群伟 郑晓青 常春阳 单双双 舒琦瑾

恶性肿瘤化疗后肝功能异常的临床特征及其危险因素分析

陈群伟 郑晓青 常春阳 单双双 舒琦瑾

目的 探讨恶性肿瘤化疗后肝功能异常的临床特征及危险因素。方法 选择住院治疗的309例恶性肿瘤化疗患者为研究对象，根据化疗后肝功能情况分为肝功能异常组123例、肝功能正常组186例；比较并分析肝功能异常的临床特征，并采用多因素logistic回归分析化疗后肝功能异常的影响因素。 结果 化疗后肝功能异常首次出现时间多数在化疗第1～4个周期，占96.7%。化疗所致肝功能异常不良反应分级以1级（69.9%）为主，肝损伤类型以肝细胞损伤型为主。肝功能异常患者因肝损伤延迟化疗占28.5%。多因素logistic回归分析显示，合并脂肪肝、高脂血症、肝脏转移是恶性肿瘤化疗后肝功能异常的危险因素（OR=2.410、1.756和2.182，均P＜0.05），预防用药是保护因素（OR=0.551，P＜0.05）。 结论 恶性肿瘤化疗患者合并脂肪肝、高脂血症、肝脏转移会增加化疗后肝功能异常发生的风险，而化疗期间预防用药可降低风险。

恶性肿瘤 化疗 肝功能异常 危险因素

化疗药物广泛用于恶性肿瘤的治疗，会引起药物性肝损伤，目前越来越被重视[1]。化疗药物性肝损伤会导致化疗延迟或停止，从而影响疗效；此外，可能限制其他抗肿瘤治疗的进一步实施，严重者可发展为肝功能衰竭[2]。因此，认识并总结恶性肿瘤化疗后肝功能异常的临床特征及其危险因素十分必要，以期为恶性肿瘤化疗过程中肝功能损伤的防治提供对策。

1 对象和方法

1.1 对象 选择浙江省中医院2014年1月至2015年12月间收治的309例恶性肿瘤患者为研究对象，化疗前肝功能均正常。其中男188例，女121例；年龄30～79（59.09±9.87）岁；肺癌112例，结直肠癌84例，胃癌35例，乳腺癌29例，其他恶性肿瘤49例。根据化疗后肝功能情况分为肝功能异常组123例、肝功能正常组186例。

1.2 方法 判断并记录恶性肿瘤患者化疗后肝功能不良反应分级、药物性肝损伤分型、化疗后肝功能异常首次出现时间。预防性护肝药物（包括甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双环醇等）与化疗同时使用7～10d；而治疗性用药在发现肝功能异常后使用，直至肝功能恢复正常。肝功能异常所致化疗延迟的标准为“推迟化疗超过1周”。肿瘤分期参照AJCC第七版标准[3]；肝功能不良反应分级参照NCI－CTC 4.0版诊断标准，见表1；药物性肝损伤分型参照2014年国际医学科学委员会（CIOMS）制定的标准[4]：（1）肝细胞损伤型，即ALT≥3×正常值上限（ULN），且R≥5；（2）胆汁淤积型，即ALP≥2ULN，且R≤2；（3）混合型，即ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2＜R＜5。R=（ALT实测值/ATLULN）/（ALP实测值/ ALPULN），若ALT、ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。

表1 NCI-CTC 4.0肝功能不良反应分级诊断标准

1.3 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件。计数资料用率表示，组间比较采用 χ2检验；恶性肿瘤化疗后肝功能异常的影响因素采用单因素分析、多因素logistic回归分析。

2 结果

2.1 化疗后肝功能异常情况 123例恶性肿瘤患者出现 1、2、3级肝功能异常分别占 69.9%、28.4%和1.6%，见表2。123例肝功能异常患者中符合肝损伤诊断标准共22例，其中肝细胞损伤型17例，胆汁淤积型4例，混合型1例。

表2 各种肝功能指标异常分级所占的比例[例（%）]

2.2 化疗后肝功能异常首次出现时间 肝功能异常主要集中出现在化疗的第1～4周期（96.7%，119/123）。其中化疗第1周期65例（52.8%），第2周期28例（22.8%），第3周期14例（11.4%），第4周期12例（9.8%），第5周期及以上4例（3.2%）。

2.3 肝功能异常患者随访情况 123例肝功能异常患者中因肝损伤延迟化疗35例（28.5%）。对64例肝功能异常患者进行有效随访，发现化疗结束后1个月肝功能恢复正常48例（39.0%），3个月肝功能恢复正常14例（11.4%），6个月肝功能仍异常2例（1.6%）。

2.4 化疗后肝功能异常的影响因素分析 单因素分析表明合并脂肪肝、高脂血症、肝脏转移以及是否预防用药均与恶性肿瘤化疗后肝功能异常有关（均P＜0.05），见表3。进一步作多因素logistic回归分析，结果显示合并脂肪肝、高脂血症、肝脏转移是恶性肿瘤化疗后肝功能异常的危险因素（OR=2.410、1.756和2.182，均P＜0.05），预防用药是保护因素（OR=0.551，P＜0.05），见表4。

3 讨论

根据2014年CIOMS肝损伤诊断标准[4]，123例肝功能异常患者中符合肝损伤诊断标准22例，多数程度较轻，以1～2级为主。由于初期肝损伤发展趋势的不确定性，临床实际工作中可能会对程度较轻的肝损伤患者暂停化疗。因为化疗后肝功能损伤对治疗的影响是显而易见的。本研究显示75.6%的肝功能异常出现在化疗第1～2周期，这可能会增加肝功能异常对化疗的负面影响；而本研究对35例肝功能异常患者进行延迟化疗。

目前国内外尚无相关文献报道脂肪肝、高脂血症与化疗后肝功能异常间的关系。但有实验证明氟尿嘧啶等化疗药物可引起肝脏的脂肪变性[5]，甚至诱导发生脂肪性肝炎[6]。另有临床研究表明肝脏脂肪变性会增加肝肿瘤切除术后并发症及病死率[7－8]。何勇山等[9]报道化疗药物会诱发高脂血症。以上研究结果提示脂肪肝、高脂血症与化疗后肝损伤可能存在关系，但需进一步研究加以明确，以便对脂肪肝、高脂血症患者化疗期间常规予以预处理。本研究单因素分析发现，化疗后肝功能异常与合并脂肪肝、高脂血症、肝脏转移以及是否预防用药等因素有关。进一步作多因素logistic回归分析，结果显示合并脂肪肝、高脂血症以及肝脏转移是恶性肿瘤化疗后肝功能异常的危险因素，而预防用药是其保护因素。因此，脂肪肝、高脂血症与化疗后肝损伤存在联系，对脂肪肝、高脂血症患者化疗期间预防用药尚需进一步研究明确。目前少量研究认为预防用药可减轻化疗后肝损伤。Vincenzi等[10]使用S－腺苷蛋氨酸预防结直肠癌术后FOLFOX方案辅助化疗所致的肝损伤，发现明显减轻化疗后肝损伤且减少对化疗的延迟。Li等[11]预防性使用双环醇对恶性肿瘤化疗后肝毒性具有保护作用，尤其是减少了较重肝损伤（Ⅱ～Ⅳ级）的发生。一些实验结果亦提示甘氨酸饮食及部分药物对肿瘤动物模型化疗后肝毒性具有保护作用[12－13]。本研究结果显示预防用药可减少肝功能异常的发生风险。可见，预防用药可能具有较好的临床意义，值得进一步研究证实。

综上所述，恶性肿瘤化疗后肝功能异常与合并脂肪肝、高脂血症、肝脏转移及化疗期间预防用药等因素有关，建议针对性予以预防性护肝治疗，可能是减少化疗后肝损伤发生的有效策略。

表3 影响恶性肿瘤化疗后肝功能异常的单因素分析[例（%）]

表4 影响恶性肿瘤患化疗后肝功能异常的多因素logistic回归分析

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Clinical features of abnormal liver function in cancer patients with chemotherapy and its related risk factors

CHEN Qunwei,ZHENG Xiaoqing,CHANG Chunyang,et al.Department of Oncology,Zhejiang Provincial TCM Hospital,Hangzhou 310006,China

Malignant tumors Chemotherapy Abnormal liver function Risk factors

2016-09-09）

（本文编辑：陈丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.12.2016-1374

浙江省医坛新秀培养项目（2013-245）；浙江省高等学校中青年学科带头人学术攀登项目（pd2013211）

310006 杭州，浙江省中医院肿瘤二区（陈群伟、单双双、舒琦瑾）；浙江中医药大学第一临床医学院（郑晓青、常春阳）

舒琦瑾，E-mail：shuqjhz@163.com

【 Abstract】 Objective To analyze the clinical features of abnormal liver function in cancer patients with chemotherapy and the related risk factors. Methods Three hundred and nine cancer patients receiving chemotherapy were enrolled in the study, among whom abnormal liver function was detected after chemotherapy in 123 cases and the remaining 186 cases had normal liver function.The clinical features of two groups were compared and the risk factors related to abnormal liver function was analyzed with multivariate Logistic regression. Results Most abnormal liver function was detected at the first to forth chemotherapy cycles(96.7%).The chemotherapy was interrupted in 35 cases(28.5%)due to abnormal liver function.Multivariate logistic regression analysis showed that fatty liver disease,hyperlipidemia and hepatic metastasis were the independent risk factors of abnormal liver function after chemotherapy (OR=2.410,1.756 and 2.182,all P＜0.05).The administration of hepatic protectants during chemotherapy was a protecting factor(OR=0.551,P＜0.05). Conclusion The coexistence of fatty liver disease,hyperlipidemia and liver metastasis may increase the risk of abnormal liver function after chemotherapy in cancer patients, and the hepatic protectants may reduce this risk.