组蛋白甲基转移酶G9a的表观遗传调控在肿瘤发生中的作用

袁芊芊，贺鑫，刘诗意，郑勇

（武汉大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学系，武汉 430071）

组蛋白甲基转移酶G9a的表观遗传调控在肿瘤发生中的作用

袁芊芊，贺鑫，刘诗意，郑勇*

（武汉大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学系，武汉 430071）

抑癌基因的表达抑制是肿瘤发生发展中的关键步骤，其中表观遗传学调控机制在抑制表达的过程中起重要作用。组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a，含有经典的SET结构域，主要介导染色质中组蛋白H3中第9位赖氨酸的一甲基化和二甲基化（mono- and di-methylation of histone H3 Lys9，H3K9me1/H3K9me2）。G9a在多种肿瘤中的表达上调，并且G9a的表达异常增高与肿瘤预后不良有密切相关性。本文就G9a的结构及其在表观遗传上的功能做综述，重点描述G9a在肿瘤发生上的作用，并分析其作为靶点对肿瘤诊断和治疗的指导性意义。

G9a；组蛋白甲基化；表观调控；肿瘤

肿瘤的发生以往被认为是肿瘤抑制基因和/或原癌基因突变的结果，最近越来越多的研究证明，基因表达的表观遗传调控机制如DNA和组蛋白修饰的异常在肿瘤发生中起至关重要的作用。组蛋白甲基转移酶（histone transferases，HMTs）是一类以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）为甲基供体，催化1～3个甲基基团转移到组蛋白赖氨酸或精氨酸上的甲基转移酶。其中G9a是组蛋白第9位赖氨酸（H3K9）甲基转移酶。H3K9甲基化参与到异染色质的形成、DNA甲基化、转录沉默过程，而这些均与癌症的发生发展有重要联系[1]。

1 G9a的结构

在结构上，G9a蛋白由一个SET催化域、一个Ankyrin（ANK）重复序列和位于N端的富含谷氨酸和半胱氨酸的区域组成 (图1)。SET结构域位于G9a的羧基端，是经典的组蛋白甲基转移酶（histonemethyltransfereses，HMTs）催化结构域，负责组蛋白H3上甲基的添加。在SET结构域的前后分别有Pre-SET和Post-SET序列，分别起稳定G9a蛋白结构和促进甲基化酶活性中心形成的作用。G9a的氨基端富含谷氨酸和半胱氨酸，可能与G9a的自身甲基化有关。G9a的中间由具有锚定功能的6组ANK重复序列组成，形成α螺旋-β转角-α螺旋-β转角的空间结构，其主要作用是识别并结合H3K9[2]。G9a有两种异构体，人源的全长G9a含1210个氨基酸残基，短的异构体含1176个氨基酸残基；而鼠源的全长G9a含1263个氨基酸残基，短的异构体含1172个氨基酸残基[3]。虽然不同种属的G9a结构有细微差异，但其核心SET序列的结构高度保守，具有组蛋白甲基转移酶的催化活性。

图1 G9a的结构。 E，谷氨酸富集区；Cys，半胱氨酸富集区；ANK，ANK重复序列；Pre，Pre-SET序列；SET，SET结构域；Post，Post-SET序列Fig. 1 The structure of G9a. E, the enrichment region of Glutamic; Cys, the enrichment region of cysteine; ANK, the repetitive sequence of Ankyrin; Pre, the sequence of Pre-SET; SET, the SET domain; Post, the sequence of Post-SET

2 G9a的功能

G9a是在哺乳动物中发现的第二个催化赖氨酸甲基化的组蛋白甲基转移酶，其主要作用是参与组蛋白甲基化，但也可以参与DNA甲基化及非组蛋白甲基化。

2.1 G9a与组蛋白甲基化

组蛋白是染色质的重要组成部分，G9a通过催化组蛋白甲基化并与转录因子共同作用，进而改变组蛋白与DNA结合的紧密程度，从而调节基因的转录。体内研究证实，G9a能够催化1～3个甲基基团参与H3K9的甲基化（H3K9me1/2/3）。体外研究发现，G9a主要参与H3K9me1及H3K9me2的修饰，而在H3K9me3修饰过程中出现较少。有研究显示，敲除G9a后，核周区域的H3K9me2的水平显著降低，一些因H3K9me2而被抑制的启动子区域的基因能够恢复表达。H3K9的甲基化通过募集转录抑制因子（特别是HP1家族成员），使组蛋白和DNA之间结合紧密，从而使基因转录受到抑制[4]。

2.2 G9a与DNA甲基化

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNA methylationtransferase，DNMT）的作用下，DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶，这常见于基因的5'-CG-3'序列[5]。尽管组蛋白甲基化和DNA甲基化由不同的酶催化，但二者具有密切的生物关系，它们通过一个“双锁”的系统协调对基因进行抑制[1]。例如，Zhang等[6]研究发现G9a/GLP复合物维持着胚胎干细胞中的DNA甲基化, 他们推测G9a对DNA的调控更多的依赖于G9a的结构性结合作用，G9a可以通过它的锚定重复序列ANK招募DNA甲基转移酶，促进或维持目的DNA的甲基化状态。Kim[7]等在研究白血病细胞的分化中发现G9a可以通过它的表观沉默机制上调泛素样指域1(ubiquitin-like ring fnger domains UHRF1)，从而维持DNA的甲基化状态。

2.3 G9a与非组蛋白甲基化

除了组蛋白H3，在其他蛋白中也发现了G9a的识别机制。实际上，G9a也可以甲基化自身的第239位赖氨酸但并不改变它的催化活性，进而与HP1发生相互作用，为募集其他调控因子比如HDAC1和DNMT1提供条件。G9a能够甲基化的非组蛋白底物也已经被确定，包括WIZ、CDYL1、CSB、ACINUS、HDAC1、DNMT1和KLF12[8]，但目前与非组蛋白甲基化之间的功能联系仍然不清楚。

2.4 G9a激活基因转录

在多数情况下，G9a参与基因转录抑制。但近年也有研究表明，G9a作为激活剂的作用并不需要它的甲基转移酶活性，而是通过募集转录激活子激活基因转录。G9a可以通过非甲基转移酶的方式作为精氨酸甲基转移酶(coactivator associatedarginine methyltransferasel, CARM1)和ElA结合蛋白p300(E-lA binding protein p300, P300)的共激活剂，从而激活各自对应的核受体CHD16和ENaCα[9]。当G9a被糖皮质激素受体募集到特定的位点时，可以作为脚手架蛋白募集p300和CARM1，从而正向调控基因的表达。

3 G9a在肿瘤发生上的作用

肿瘤常被视为是一种由于基因发生改变而引起的疾病。越来越多的证据表明DNA和组蛋白的表观遗传修饰异常也影响肿瘤的发生与发展，且在此过程中扮演重要的角色。在乳腺癌、肺癌、头颈部癌和卵巢癌等多种肿瘤中已发现表观遗传修饰异常的细胞[10-13]。G9a也因其在促进肿瘤发生、转移等方面发挥重要作用，备受人们关注。

3.1 G9a与消化系统肿瘤

3.1.1 结肠直肠癌

Jie等[14]通过对182例配对的结肠直肠癌和癌旁正常组织的比较，发现G9a在结肠直肠癌细胞（colorectal cancer cells，CRC）中表达量增加。G9a的高表达促进CRC增殖；敲除G9a可抑制CRC增殖。同时，G9a表达的下调能协同性地增加拓扑异构酶1的表达，进而提高染色体的畸变率，诱导DNA双链的破裂，最终促进CRC的衰老和凋亡。

3.1.2 肝癌

Kondo[15]等发现，肝癌病人中抑癌基因P16、Ras相关结构域家族成员基因的沉默与DNA及H3K9甲基化状态异常有关；同时，与肝癌患者的非癌组织相比，肝癌组织中G9a的表达明显提高，而敲除G9a基因可显著抑制肝癌细胞的生长和细胞的侵袭转移，表明G9a与肝癌发生相关。Chen等[16]报道，G9a可通过沉默细胞粘附分子Ep-CAM促进肿瘤浸润和转移。有研究也发现抑制STAT3/G9a通路可以修复miR-200c的表达，进而逆转肝细胞转化为上皮细胞表型[17]。砷是一种已知的致癌剂，zhang[18]等在砷对肝细胞影响的研究中发现，砷通过激活G9a造成肝细胞的PDK4沉默。Bai[19]等的研究表明，G9a表达与肝癌临床病理分期（TNM阶段）、肿瘤大小及肝癌患者肝切除术预后之间有紧密联系。G9a高表达的患者预后更差，患肿瘤的风险是在III–IV阶段患者中是最高的。这些结果提示G9a的表达很可能是一个独立的肝癌不良预后的预测因子。

3.1.3 胃癌

胃癌组织中组蛋白甲基化酶G9a、H3K9me2的高表达，与其病理分化程度及淋巴结转移等相关，这表明G9a、H3K9me2可能促进胃癌的发生、发展、浸润及转移。转录因子RUNX3是一种胃癌中的肿瘤抑制基因，其表达水平依赖于表观遗传学修饰。G9a催化RUNX3启动子区域的H3K9me2，进而抑制RUNX3的转录，促进肿瘤的发生[8]。Park[20]等通过对胃癌组蛋白修饰谱的研究发现，H3K9me3与胃癌肿瘤的分期、淋巴血管的侵犯、癌症的复发之间有紧密联系，干扰G9a基因使之沉默，可以抑制胃癌细胞增殖并启动细胞凋亡程序，进而诱导肿瘤细胞凋亡。故G9a基因可能作为胃癌基因靶向治疗的标靶以及复发监测的指标。

3.1.4 胰腺癌

PANC-1是一种人类胰腺导管癌细胞株[21]。通过抑制G9a能导致PANC-1细胞体积增加并出现扁平细胞形态，衰老相关的β-半乳糖苷酶的量也增加。BRD4770作为一种新型的组蛋白甲基化转移酶抑制剂，能降低细胞H3K9me2及H3K9me3水平但不诱导细胞凋亡，进而诱导细胞衰老，抑制胰腺癌细胞系PANC-1的增殖[21]。

3.2 G9a与呼吸系统肿瘤

Pang[22]等用G9a抑制剂BIX01294调控人肺肿瘤细胞中miRNAs的表达时发现，G9a能调节人肺癌细胞中miRNAs的水平，而miRNAs根据其靶基因的不同可能促进或抑制肿瘤增殖，由此为表观遗传参与调控miRNAs表达提供了证据。Pandey[23]等在研究EZH2及SUV39H1在氨基甲酸酯致小鼠肺癌的早期事件及进展中的作用中发现，HMTs的改变导致了异常组蛋白甲基化，包括H3K27me3和H3K9me2增强，进而抑制P16和MLH1的表达。另外，G9a表达增加与肺癌的不良预后密切相关。有报道指出，G9a高表达及伴随EP-CAM低水平的患者，其患肺癌后生存时间明显减少[16]。

3.3 G9a与生殖系统肿瘤

3.3.1 乳腺癌

有报道指出，leptin–STAT3–G9a–miR-200c调节轴在调节干细胞分化可塑性的过程中起关键性作用，Leptin-STAT3-G9a信号加快肥胖症导致的乳腺癌的发展[10]。在细胞分化中，STAT3与G9a共同作用于目标基因启动子，而瘦素Leptin可诱导STAT3与G9a间的相互作用。尽管STAT蛋白主要作为转录激活子，但在特定的细胞环境或染色质功能状态时，STATS募集G9a，从而通过H3K9me2介导的表观遗传沉默抑制miR-200c的产生，最终促进上皮向间充质表型转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）的产生。G9a和/或GLP基因的敲除能促进人乳腺癌细胞的凋亡，G9a和/或GLP的敲除解除了Lys373甲基化对p53的抑制，从而使细胞凋亡的比例增加[10]。这些结果提示了从G9a入手解除p53抑制的可能性。

3.3.2 卵巢癌

Hua[12]等通过免疫组织化学法对208例卵巢癌患者检查发现，71.6%呈G9a表达阳性。与缺乏侵袭性的良性卵巢囊肿细胞系、原发性卵巢上皮细胞相比，G9a在侵袭性卵巢癌细胞系ES-2、SKOV-3、TOV-21G、OV-90和OVCAR-3中高度表达，G9a表达量和卵巢癌转移有直接联系，抑制G9a表达会阻止体内卵巢癌的转移[12]。G9a调控卵巢癌中的一系列肿瘤抑制基因的表达，包括CDH1、 DUSP5、SPRY4和PPP1R15A，在卵巢癌的样本中这些基因的表达与G9a的表达相关[12]。同时G9a的表达与卵巢癌的发展阶段紧密相关，在疾病早期和晚期阶段，分别发现了较低和较高的G9a表达水平。G9a在恶性的卵巢癌中高度表达，与原发性卵巢肿瘤相比，转移性卵巢癌中G9a的表达明显上升。G9a的表达与卵巢癌患者的短期存活也密切相关。

3.3.3 前列腺癌

Dutta等认为NKX3.1-G9a-UTY转录调控网络对前列腺细胞的分化至关重要，并推测这个转录调控网络的中断易诱发前列腺癌[24]。通常许多同源异型蛋白质的功能是通过同源异型结构域，继而被蛋白质-蛋白质的相互作用所调节。通过质谱分析仪得到的与Nkx3.1相互作用的蛋白质有G9a、GLP。G9a对于胚胎发育至关重要并且能与其他同源异型蛋白结合共同调节分化。

3.4 G9a与神经系统肿瘤

研究表明，G9a的抑制剂BIX01294能促进胶质瘤细胞的自我复制，并且使干细胞标志分子Sox2和CD133的表达增加，而过表达G9a则抑制了胶质瘤细胞的自我复制。G9a和H3K9me2可能通过直接抑制CD133和Sox2的启动子区，从而对CD133和Sox2的表达及胶质瘤肿瘤干细胞的自我复制起抑制作用，故G9a可能是胶质瘤细胞自我复制的抑制开关[25]。因此在任何病理、生理条件的作用下能够刺激G9a-H3K9-Sox2通路，都有可能会通过增加胶质瘤干细胞的数量从而刺激胶质瘤的发生。

3.5 G9a与循环系统肿瘤

白血病患者的癌细胞中G9a的表达增加[7]。A-366是一种小分子抑制剂，它选择性抑制G9a和GLP。白血病细胞的特征之一是癌细胞的分化停留在一个特定阶段，长时间用A-366处理白血病细胞系可以使其开始分化，同时癌细胞生长也受抑制。在TPA介导的白血病细胞分化过程中，有研究者发现G9a表达的增加伴随着转录因子YY1对UHRF1转录的抑制。UHRF1在白血病中的表达比正常组织高。G9a可以通过表观沉默机制参与上调UHRF1介导的H3K23泛素化和DNA甲基化的维持。

3.6 G9a与头颈部肿瘤

研究表明，组蛋白甲基化转移酶与头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的转移以及细胞干性的产生密切相关[11]。EMT是头颈部鳞状细胞癌细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。G9a对EMT介导的肿瘤转移和头颈部鳞状细胞癌维持干细胞样特性是必不可少的。头颈部鳞癌中，G9a在抑制E-cadherin（上皮细胞钙粘蛋白）以及后来的EMT、淋巴结转移过程中是发挥重要作用。G9a与Snail结合到E-cadherin启动子上形成复合体，引起H3K9me2甲基化和DNA高甲基化。这增强了EMT以及HNSCC细胞系转移到淋巴结的可能性，而G9a的敲除极大地抑制HN12细胞的活动性和运动性[11]。

4 G9a作为治疗靶点

随着人们对于表观遗传修饰调控机制在肿瘤的发生和发展中所发挥的作用有了越来越多的认识，许多人开始探索肿瘤治疗的一个新方向，即以表观遗传修饰机制中的关键调节物质作为治疗靶点。通过近年来的研究发现，G9a的表达量在多种肿瘤细胞中显著升高，包括食管鳞状细胞癌、肝细胞癌、侵袭性肺癌、脑肿瘤、多发性骨髓瘤和侵袭性卵巢癌等，而当G9a基因受到抑制或使用G9a抑制剂时，肿瘤细胞系的增殖也能被抑制。现已发现其几种抑制剂，其中UNC0638和TOPOI抑制剂的协同抗癌的效应在结直肠癌细胞中起作用[26]，UNC0638与低剂量诱导DNA双链破坏的药物结合对癌细胞高度敏感但不损伤非癌细胞[26]。G9a 的抑制剂A-366与前者效应相似但是结构显著不同。抑制剂BIX-01294使H3K9me1和H3K9me2保持在基础水平并阻止了镉诱导的男性生育能力损伤和睾丸细胞凋亡[27]。

5 展望

综上所述，组蛋白甲基转移酶G9a在机体的生长发育等生命活动中至关重要，而且与肿瘤的发生发展密切相关，其在肿瘤细胞增殖、凋亡、分化及运动能力改变中都有重要作用，由此可见，通过对肿瘤形成中所涉及的组蛋白修饰的研究，探索通过对G9a及其他一些染色质修饰的酶的表达调控来逆转表观遗传修饰从而使肿瘤细胞正常化的可能性。因此，可将G9a作为抗肿瘤药物研究的新靶标。现已研制的抑制剂有BIX-01294、UNC0638和A-366，其肿瘤特异性抑制剂将成为研究的热点。

对G9a抑制剂的研发仍处于起步阶段，还存在很多问题有待解决，如同其他药物新靶点一样，这种抑制剂是否确实可使肿瘤患者获益还有待临床研究的验证。总之，G9a作为表观遗传调控网络中的一个重要分子，深入研究其共同作用因子及其上下游事件，有助于我们更好地了解表观遗传调控的生物学意义，并有助于肿瘤治疗药物的研究。

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The role of epigenetic regulation of histone methyltransferase G9a in tumorigenesis

Yuan Qianqian, He Xin, Liu Shiyi, Zheng Yong*
(Dept. of Anatomy and Embryology, Wuhan University School of Basic Medical Sciences, Wuhan University, Wuhan 430071,China)

The inhibition of experession of tumor suppressor gene is a key step in the development of tumor, in which the epigenetic regulation mechanism plays an important role. The histone lysine methyltransferase G9a, containing the classic SET domain, mediates the mono- and di-methylation of lysine at histone H3 in chromatin (mono- and di-Methylation of histone H3 Lys9, H3K9me1/ H3K9me2). In many kinds of tumors, there is upregulated expression of G9a. Meanwhile, the abnormal expression of G9a and poor prognosis of the tumor are closely related. Here, we review the structure of G9a and its function in epigenetics. We particularly focus on the epigenetic roles of G9a in tumorigenesis, and analyze its signifcance for tumor diagnosis and therapy as a target.

G9a; histone methylation; epigenetic regulation; tumor

Q555

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2017.02.016

2016-02-02

2017-04-15

国家自然科学基金（81402296）；武汉大学医学部大学生创新实验项目（MS2015003）

袁芊芊，女（1997年），汉族，本科在读

*通讯作者(To whom correspondence should be addressed)：zhengyong@whu.edu.cn