真实世界清开灵注射液治疗炎症因子异常患者的联合用药特征分析

王桂倩+谢雁鸣+王连心+王群+贾萍萍+凤博

[摘要] 分析真實世界清开灵注射液治疗白细胞、C反应蛋白升高等炎症因子异常患者的联合用药特征。基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的来自全国16家大型三级甲等医院医院信息系统（hospital information system，HIS）的医疗电子数据仓库，提取其中使用清开灵注射液的C反应蛋白异常患者、白细胞异常患者，进行基本信息、中西医诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息的分析，采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 12.0进行关联分析，分析真实世界中清开灵注射液治疗C反应蛋白、白细胞等指标升高患者临床用药规律及联合用药特征。研究结果表明使用清开灵注射液治疗C反应蛋白异常患者，联用1种西药、中药时，联合用药频率最高的分别是维生素C（159例，占74.30%）、痰热清注射液（71例，占33.18%），联合2种中药时频次最高的是血栓通注射液+痰热清注射液（支持度10.75%）；治疗白细胞异常患者，联合1种西药、中药时联合用药频率最高的分别是维生素C（596例，占56.02%）、感冒清热颗粒（247例，占23.21%），联合2种中药时频次最高的是双黄连+感冒清热颗粒（支持度5.26%），C反应蛋白异常患者和白细胞异常患者中，从药理作用角度看，西药中，与抗生素类、营养支持剂联合用药最为多见。可见，清开灵注射液治疗C反应蛋白、白细胞等炎症指标升高的患者，多与抗生素类药物联合用药，达到药效协同的作用。

[关键词] 清开灵注射液； 联合用药； 真实世界； 安全性； 临床评价

[Abstract] To analyze the drug combination characteristics of Qingkailing injection for treating abnormal inflammatory factors such as elevated white blood cells and C reactive protein in real world. The patients with Qingkailing injection for abnormal C reactive proteins and abnormal white blood cells were extracted from hospital information system （HIS） of 16 Class 3A hospitals. Then the basic information， traditional Chinese medicine and Western medicine diagnostic information， doctor's advice information， and laboratory information were analyzed； Apriori algorithm was used to construct the models， and Clementine 12.0 was used for correlation analysis to analyze the clinical medication rules and drug combination characteristics in the patients with Qingkailing injection for treatment of elevated C reactive protein and white blood cells in the real world. The results of the study showed that when Qingkailing injection was combined with one kind of western medicine and traditional Chinese medicine in treatment of patients with abnormal C reactive protein， vitamin C （159 cases， 74.30%） and Tanreqing injection （71 cases， 33.18%） were most frequently used； when it was combined with 2 kinds of traditional Chinese medicines， Xueshuantong injection plus Tanreqing injection （support degree 10.75%） were most frequently used. When Qingkailing injection was combined with one kind of western medicine and traditional Chinese medicine in treatment of patients with abnormal white blood cells， vitamin C （596 cases， 56.02%） and Ganmao Qingre granules （247 cases， 23.21%） were most frequently used； when it was combined with 2 kinds of traditional Chinese medicines， Shuanghuanglian+Ganmao Qingre granules （support degree 5.26%） were most frequently used. In the patients with abnormal C-reactive protein and white blood cells， its combinations with antibiotics and nutritional support agents were most common from the pharmacological perspective， indicating that in the treatment of abnormal C-reactive protein， white blood cells and other increased inflammatory indicators， Qingkailing injection was most frequently combined with antibiotic drugs to achieve synergistic effect.

[Key words] Qingkailing injection； drug combination； real world； safety； clinical evaluation

随着目前抗生素的不合理使用，各种病原体的分布变异及耐药率的增高，国家发布了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》[1]来积极应对细菌耐药带来的挑战，提高抗菌药物科学管理水平，遏制细菌耐药发展与蔓延，维护人民群众身体健康。临床上判断细菌感染的金标准是体液细菌培养，但培养结果需要数日才能得到，且阳性率不高。若等待结果再选择治疗方案往往会延误病情，故在判断感染时借助一些炎症指标来判定鉴别感染因素具有重要的意义。在实际临床工作中，往往会以发热等临床表现及白细胞、C 反应蛋白升高等检查结果初步判断细菌感染。全身感染时白细胞既可升高，又可减少，但多种因素均可引起白细胞计数的改变，故白细胞计数对于感染因素判断的准确性不高；C 反应蛋白一直作为急性细菌性感染辅助诊断的指标，其是肝细胞合成的1种急性时相蛋白，其血清水平升高是各种原因引起的炎症、组织损伤和免疫反应的灵敏指标，实际临床工作中往往需要两者有机结合。鉴于抗生素的不合理使用及其副作用，中药（尤其是清热解毒类中药）的抗炎作用得到了广泛的应用，中药具有多效性、双向调节性及毒性和不良反应小等特点。其主要通过调节下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能、抑制炎症介质释放及调节免疫系统功能等发挥抗炎作用[2]。清开灵注射液由胆酸、珍珠母（粉）、猪去氧胆酸、栀子、水牛角（粉）、板蓝根、黄芩苷、金银花组成，具有清热解毒，化痰通络，醒神开窍的功效。临床上在治疗上呼吸道感染、流行性腮腺炎、急性湿疹、银屑病、脑梗死、胃炎、急性中毒等疾病疗效显著[3]。临床上使用清开灵注射液时应在考虑其适应症的基础上，结合白细胞和C反应蛋白较正常值升高的检验结果，因人制宜最终判定后进行用药治疗。

1 材料与方法

1.1 数据来源

中国中医科学院中医临床基础医学研究所基于全国39家三甲医院HIS建立的数据仓库[4]，使用清开灵注射液的医院共16家，提取1998年至2011年住院病历中至少使用过1次清开灵注射液，其中C反应蛋白异常（升高）人群214例、白细胞异常人群（升高）1 064例纳入分析。纳入患者的提取信息包括患者住院基本信息、中西医诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息4个主要模块。

1.2 数据标准化

为方便分析，对数据进行规范化处理。参照西医第7版《诊断学》对西医诊断信息进行规范化，医嘱信息规范化：对数据库中记录为商品名称的西药转化为通用名称并合并相同项；对中成药，将同类药物成分但剂型不同的中成药进行合并，其余中成药保留原始名称。对联合用药的分析是基于标准化后的数据。0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等溶媒不纳入分析。

1.3 数据分析方法

采用SAS 9.3软件进行频数与率的描述性统计分析，对于合并用药分析采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 12.0对数据进行关联分析。

Apriori算法是最为常用的经典的关联规则数据挖掘算法，其算法核心为基于两阶段频集递推的思想，对数据集进行逐层搜索以迭代识别所有的频繁项目集并据此构造关联规则。识别全部频繁项目集是Apriori算法的关键过程，此过程中基于HIS数据库中联合用药变量建立的关联规则模型，受到支持度和置信度的双重约束[5]。

2 结果

2.1 一般信息

214例C反应蛋白异常人群中男性124例（57.94%）、女性90例（42.06%），1 064例白细胞异常人群中男性625例（58.74%）、女性439例（41.26%），2个人群男性均多于女性。

按年龄分段分布特征来看，2个人群均以45～65岁频数最多，所占比例最大，临床使用较为常见，见表1。

2.2 西医诊断信息

清开灵注射液的说明书适应症为于热病，神昏，中风偏瘫，神志不清；急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述证候者。白细胞异常人群中符合说明书适应症的是339例（31.86%），非说明书适应症725例（68.14%），C反应蛋白异常人群符合说明书适应症的是56例（26.17%），非说明书适应症158例（73.83%）。

1 064例白细胞异常人群西医诊断信息缺失322例，对742例诊断信息未缺失的患者进行分析，前3位分别是高血压病170例（15.98%）、上呼吸道感染170例（15.98%）、缺血性脑血管病143例（13.44%）。214例C反应蛋白异常人群西医诊断缺失78例，对136例诊断信息未缺失的患者进行分析，前3位分别是恶性肿瘤34例（15.89%）、骨外伤及骨关节病31例（14.49%）、上呼吸道感染31例（14.49%）。

2个人群西医诊断信息按频数由高到低排序，前10位的疾病中，有7种疾病相同，分别是恶性肿瘤、上呼吸道感染、血液系统疾病、高血压、缺血性脑血管病、冠心病、其他心血管疾病，见表2。

2.3 一般用药信息

2個人群单次用药记录均集中在20～80 mL，占92%以上。清开灵注射液说明书规定用药剂量为20～40 mL，C反应蛋白异常人群、白细胞异常人群按说明书规定剂量用药比例分别为65.87%，71.58%，见表3。

2.4 合并用药信息

2.4.1 与1种西药或中药联合用药 使用清开灵注射液的C反应蛋白异常人群、白细胞异常人群分别为214，1 064例，且均有用药记录。使用清开灵注射液治疗C反应蛋白异常患者，联合1种西药、中药时联合用药频率最高的分别是维生素C 159例（74.30%）、痰热清注射液71例（33.18%），见表4。

使用清开灵注射液治疗白细胞异常患者，联合1种西药、中药时联合用药频率最高的分别是维生素C 596例（56.02%）、感冒清热颗粒247例（23.21%），见表5。

2.4.2 与2种中药或西药联合用药 治疗C反应蛋白异常时，联合2种中药时频次最高的是血栓通注射液+痰热清注射液（支持度10.75%），与2种西药联合用药时频次最高的是维生素B6+维生素C（支持度54.7%），见表6。

治疗白细胞异常时，联合2种中药时频次最高的是双黄连+感冒清热颗粒（支持度5.26%），与2种西药联合用药时频次最高的是维生素C+氯化钾注射液（支持度37.6%），见表7。

2.4.3 与多种中药西药联合用药时药理作用关联分析 C反应蛋白异常患者使用清开灵注射液时往往与中药的补益剂、解表剂、开窍剂、理血剂、清热剂、祛湿剂联合使用较为常见，与西药的激素类、解热镇痛药、抗生素类、营养支持剂、镇咳化痰平喘药、制酸药联合使用较为常见，见图1，2。

白细胞异常患者使用清开灵注射液时往往与中药的补益剂、解表剂、开窍剂、理血剂、清热剂、祛湿剂、祛痰剂联合使用较为常见，与西药激素类、解热镇痛药、抗生素类、利尿药、营养支持剂、镇咳化痰平喘药、制酸药联合使用较为常见，见图3，4。

3 讨论

在炎症过程中由细胞释放或由体液产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质。炎症介质分为细胞源性和血浆源性，细胞源性包括细胞因子（白细胞介素、肿瘤坏死因子等）、脂类炎症介质（白细胞三烯酸等）、黏附分子、活性氧代谢产物。中药清开灵注射液是在《温病条辩》安宫牛黄丸的基础上研制而成的1种纯中药复方针剂，疗效确切，为临床上的常用药，具有清热解毒、镇静安神等作用。

3.1 清开灵注射液的抗炎作用

对于中风病的病因病机，王永炎院士提出了“毒损脑络”学说，以“解毒通络”为治法，清开灵注射液解毒清热的机制在于通过其有效成分特异吸附于损伤神经细胞的周围，达到防止内毒素及死亡细胞分解的有毒物质进一步扩散到周围细胞液中，而达到解毒清热的目的[6]。

促炎细胞因子如白细胞介素-2（IL-2），IL-6，IL-12，IFN-γ，MCP-1，TNF-α，在中风发病机制中发挥关键作用，CRP是高度灵敏的炎症指标，是在机体受到创伤或炎症造成组织损伤时，由IL-6调控，肝脏合成释放入血的急性相蛋白。

清开灵注射液治疗急性缺血性脑卒中的系统评价硏究中结果显示，临床上在常规治疗的基础上，联合使用清开灵注射液治疗急性缺血性中风有较确切的疗效，可以提高总有效率，降低死亡率，并能良好地改善患者的神经功能缺损，作用机制是抑制肿瘤因子TNF-α和白细胞介素IL-6的产生，降低全血黏度等[7]。

在治疗自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛患者的过程中，发现炎性因子（细胞因子信号转导抑制因子、TNF-α和IL-6）升高降低和脑血管痉挛存在一定的联系，清开灵注射液能很好的改善脑功能和预后（格拉斯哥预后评分）的作用，其作用机制为清开灵注射液增加细胞因子信号转导抑制因子，抑制炎性因子（TNF-α和IL-6等）分泌，起到有效抗炎作用，同时降低脑血流的速度，最终减轻血管痉挛而发挥防治蛛网膜下腔出血脑损害的作用。有学者对清开灵注射液的抗炎作用进行大鼠实验研究，证实其对炎性因子IL-6有明显的抑制作用[8-9]。

清开灵注射液对炎性因子IL-6有抑制作用，而CRP主要由IL-6產生释放，得出对于CRP升高的患者，应用清开灵注射液是合理且有根据的。

白细胞游出是炎症反应的最重要指征，白细胞从血管内到血管外游出包括白细胞边集、粘着、游出等阶段，黏附分子在白细胞黏着过程起重要作用。黏附分子包括：选择蛋白类、免疫球蛋白类、整合蛋白类、黏液样糖蛋白类。

清开灵有效组分可能通过拮抗NF-B活化，从级联反应的上游抑制了内皮细胞损伤的启动过程，进而抑制其诱导的炎症因子、黏附分子（ICAM-1，VCAM-1）的表达，起到有效的抗炎效果，发挥早期治疗缺血性脑损伤的作用[10]。

3.2 清开灵注射液的抗菌、抗病毒作用

生物性致炎因子细菌、病毒、立克次体等都可以导致炎症反应的发生。目前常用感染指标有白细胞、C-反应蛋白，其两者各有优缺点，从感染时反应速度来讲，白细胞升高较慢，治疗有效后降低缓慢，C-反应蛋白变化迅速，几小时即可见升高；鉴别诊断来看，白细胞不易鉴别细菌和病毒的感染，C-反应蛋白能鉴别细菌和病毒的感染；相关疾病的活动性来看，白细胞其数量的变化不能反映疾病的活动性，C-反应蛋白量的动态变化与疾病的活动性相关。二者在判断感染有无时经常使用，白细胞可能更经济、方便[11]。

从清开灵注射液在治疗炎症性疾病的联合用药分析，C反应蛋白异常患者在使用清开灵注射液时，常与具有活血祛瘀，通脉活络的血栓通注射液、血塞通注射液联合使用，临床上在恶性肿瘤、缺血性脑血管病、冠心病、血液系统疾病上常常使用。治疗白细胞异常患者在使用清开灵注射液时，常与疏风解表、清热解毒的双黄连颗粒、清热化痰解毒的痰热清注射液等联合使用，临床上在治疗上呼吸道感染时常用。

从西药药理作用关联规则支持度来看，2个人群在使用清开灵注射液时往往与抗生素类、营养支持剂联合用药。清开灵注射液对细菌和病毒感染所引起的高热具有显著疗效。清开灵注射液发挥解热作用的主要活性成分是黄岑苷，其作用靶点位于下丘脑[12]。在治疗脑梗死合并肺炎的过程中，清开灵注射液联合抗生素治疗在改善格拉斯哥昏迷评分、体温恢复正常的时间、缩短住院天数等方面均优于单纯应用抗生素治疗的效果[13]。前瞻性随机对照研究表明左氧氟沙星联合清开灵注射液治疗慢性阻塞性肺疾病合并急性下呼吸道感染疗效较高[14]。在常规抗感染及护理的基础上，试验组采用清开灵注射液雾化吸入，对照组采用氨溴索注射液雾化吸入治疗，试验组总有效率90.3%远高于对照组69.0%，且在降低血沉、CRP、白细胞计数方面疗效显著[15]。

针对目前抗生素的不合理用药，《抗菌药物临床应用指导原则 （2015 年版）》[16]也对其进行了规范合理用药的指导，在此方面清开灵注射液体现了其优势。

3.3 清开灵注射液联合用药时注意配伍禁忌

在临床上亦有使用清开灵注射液后出现过敏反应的情况，联合用药中存在与维生素B6合用的情况，说明书中已经明确规定清开灵注射液不宜与氨基糖苷类、青霉素类及头孢菌素类、喹诺酮类等部分药品联合用药，当然包括维生素B6，临床医生在使用药物时应该严格遵守说明书用药，规范用药。

3.4 方法学评价

真实世界研究最接近于临床实际，数据库涵盖了全国39家大型医院，具有一定的代表性。真实世界HIS数据库的分析，在信息采集的科学性、准确性、可靠性方面得以保障，同时HIS数据库在信息更新及时、真实、完整等方面有独特的优势，HIS数据库包括的四大模块结构，可以为疾病临床特征的收集、人群信息、用药信息、预后信息等提供参考依据。

HIS数据库的研究属于回顾性的研究，在诊疗过程中，难免出现数据漏填、重复等情况，并存在诸多偏倚、混杂的因素，分析的结果属于相关性结果，发现新视点，需要通过前瞻性试验进一步验证。

[参考文献]

[1] 关于印发遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）的通知[EB/OL].（2016-08-25）[2017-01-08]. http：//www.gov.cn/xinwen/2016-08/25/content_5102348.htm.

[2] 李涛，盛喜霞，刘继平.中药有效组分抗炎机制及临床应用研究进展[J]. 西北药学杂志，2013（3）：330.

[3] 李爽. 清开灵的药理作用与临床应用[J]. 现代中西医结合杂志， 2009（1）：108.

[4] 庄严，谢邦铁，翁盛鑫，等.中药上市后再评价HIS“真实世界”集成数据仓库的构建与实现[J].中国中药杂志，2011，36（20）：2883.

[5] 张寅，谢雁鸣，陈岑，等. 基于关联规则Apriori算法的真实世界复方苦参注射液治疗恶性肿瘤联合用药药理作用特征的回顾分析[J]. 中国中药杂志，2017，42（1）：64.

[6] 严华.“毒损脑络”病机及清开灵治疗中风病干预机制研究[D].北京：北京中医药大学，2002.

[7] 张晓朦. 基于Meta分析的中药注射剂治疗心脑血管疾病系统评价研究[D]. 北京：北京中医药大学， 2015.

[8] Paterson R L， Galley H F， Dhillon J K， et al.Increased nuclear factor kappa B activation in critically ill patients who die[J]. Crit Care Med， 2000， 28（4）：1047.

[9] 盧志刚，易继龙，刘芸.清开灵注射液对自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛患者SOCS-3，TNF-α和IL-6的影响[J].中国医院药学杂志， 2015（2）：141.

[10] 高永红，邢雁伟，袁拯忠，等.清开灵有效组分对大鼠脑微血管内皮细胞体外缺血再灌注损伤模型核转录因子NF-κB的影响[J].中西医结合学报，2009（2）：135.

[11] 余孙兴，张小红. C-反应蛋白与白细胞在不同系统感染性疾病中的意义[J]. 当代医学， 2011， 17（32）：28.

[12] 刘海玉.基于代谢组学技术的清开灵注射液解热作用活性成分筛选及机制研究[D]. 北京：北京中医药大学， 2015.

[13] 岳婷，奚耀，钱义明，等.清开灵注射液治疗脑梗死合并肺炎42例[J]. 云南中医中药杂志， 2012（8）：30.

[14] 孙玉俊， 王玉芝.左氧氟沙星联合清开灵治疗COPD合并急性下呼吸道感染的研究[J]. 实用心脑肺血管病杂志，2010（8）：1079.

[15] 赵柏庆， 林秀云， 张远荣， 等. 清开灵注射液雾化吸入联合抗生素治疗吸入性肺炎疗效观察[J].新中医， 2014（10）：52.

[16] 抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）[EB/OL].[2017-01-08]. http：//www.gov.cn/foot/site1/20150827/9021440664034848.pdf.

[责任编辑 曹阳阳]