乌司他丁对先天性心脏病手术患儿的影响

鲍献荣，章晓毅

(金华市人民医院胸外科，浙江 金华 321000)

乌司他丁对先天性心脏病手术患儿的影响

鲍献荣，章晓毅

(金华市人民医院胸外科，浙江 金华 321000)

目的 观察乌司他丁对先天性心脏病手术患儿C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、氧合指数、二氧化碳分压(PaCO2)、肺泡动脉氧分压差[P(A-a)DO2]的影响。方法 随机选取于2013年3月至2015年6月在金华市人民医院就诊的40例先天性心脏病患儿，按照治疗方法随机分为对照组和实验组，各20例。两组患儿均行常规室间隔缺损修补术，在此基础上实验组患儿予以乌司他丁治疗，对照组患儿予以等量的生理盐水。分别于术前(T0)、体外循环停止时(T1)、术后2h(T2)及术后1d(T3)检测两组患儿的炎症指标及血气分析并进行分析。结果 两组患儿CRP水平在T0、T1时间段比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，T2、T3时间点均显著升高，与T0时间点比较差异均有统计学意义(实验组：t值分别为8.702、10.380，均P<0.05；对照组：t值分别为16.363、13.337，均P<0.05)，实验组患儿CRP水平在T2、T3时间点明显低于对照组(t值分别为3.815、2.684，均P<0.05)。两组患儿T1、T2时间点的IL-6水平较T0时间点均明显升高(实验组：t值分别为2.390、11.695，均P<0.05；对照组：t值分别为6.488、19.574，均P<0.05)，在T3时间点均显著降低，且实验组患儿IL-6水平在T1、T2、T3时间点均明显低于对照组(t值分别为3.329、7.400、7.634，均P<0.05)。两组患儿的氧合指数在T0～T2时间点均明显降低，但T1～T3时间段实验组患儿氧合指数明显高于对照组(t值分别为9.063、8.405、3.830，均P<0.05)。两组患儿P(A-a)DO2在T0～T2时间点均明显升高，但T1～T3时间段实验组患儿P(A-a)DO2明显低于对照组，差异均有统计学意义(t值分别为4.918、5.011、6.306，均P<0.05)。两组患儿的PaCO2均无明显变化，差异无统计学意义(均P>0.05)。两组患儿的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.441，P=0.230)。结论 乌司他丁可以有效抑制先天性心脏病手术患儿的炎性反应，显著改善患儿的肺氧合功能。

乌司他丁；先天性心脏病；C反应蛋白；白细胞介素-6；肺泡动脉氧分压差；体外循环

先天性心脏病是胎儿心脏血管发育异常导致的心血管畸形，其发病率约占新生儿的0.8%[1]。目前先天性心脏病的主要治疗手段是通过建立体外循环暴露心脏进行手术矫治。但在体外循环手术中，由于手术创伤、管道与血液的接触、缺血再灌注损伤及内毒素的释放，常易引起患者全身炎症反应综合征，尤其对于婴幼儿，可导致急性肺损伤甚至死亡[2]。近年来，随着乌司他丁在成人体外循环建立手术的大规模应用，术后患者出现全身炎症反应综合征几率明显降低，疗效显著，但目前乌司他丁主要应用于成人体外循环建立手术中，在婴幼儿体外循环建立手术的应用报道较少。因此本研究主要探讨乌司他丁对先天性心脏病手术患儿C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、氧合指数、二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、肺泡动脉氧分压差[alveolar-arterial oxygen difference，P(A-a)DO2]的影响，为临床上先天性心脏病手术患儿的用药提供理论依据。现报道如下。

1对象与方法

1.1对象

按随机数表法随机选取2013年3月至2015年6月的40例室间隔缺损患儿，按照治疗方法随机分为实验组和对照组，各20例。实验组男12例，女8例，年龄1～8岁，平均(3.36±2.34)岁，平均体质量为(9.04±3.51)kg；对照组男11例，女9例，年龄1～8岁，平均(2.86±2.65)岁，平均体质量为(8.75±4.34)kg。两组患儿的临床基线资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

1.2纳入标准

纳入标准：年龄1～9岁；符合《先天性心脏病经导管介入治疗指南》[3]中室间隔缺损的诊断标准；精神尚好，活动如常；患儿父母均同意进行实验，并签署知情同意书。

1.3排除标准

排除标准：不符合纳入标准的患儿，伴有肺、肝、肾等其他器官疾病的患儿，伴有其他心脏疾病的患儿，过敏体质患儿，有精神疾病患儿。

1.4方法

1.4.1治疗方法

所有患儿均行常规室间隔缺损修补术。患儿在全麻状态下行胸骨正中切口建立体外循环，暴露心脏。根据患儿缺损部位行心脏切口以暴露缺损，进行缺损缝补。在此基础上，实验组患儿于体外循环前10min缓慢静脉滴注乌司他丁(国药准字：H19990134)5 000U/kg，另外在体外循环预冲液中补充乌司他丁15 000U/kg；而对照组患儿以同样方法予以等量的生理盐水。

1.4.2相关指标检测

分别于术前(T0)、体外循环停止时(T1)、术后2h(T2)及术后1d(T3)抽取患儿动脉血20mL进行炎症指标检测及血气分析。采用Sysmex-180全自动生化分析仪(希森美康医用电子有限公司)检测患儿的CRP及IL-6；采用康立BG-800血气分析仪(济南鑫贝西生物技术有限公司)检测和计算患儿的氧合指数(arterial oxygen tension，PaO2/FiO2)、PaCO2及P(A-a)DO2。

1.5统计学方法

2结果

2.1两组患儿CRP水平的变化情况

两组患儿CRP水平在T0、T1时间段比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，T2、T3时间点均显著升高，与T0时间点比较差异均有统计学意义(实验组：t值分别为8.702、10.380，均P<0.05；对照组：t值分别为16.363、13.337，均P<0.05)。实验组患儿CRP水平在T2、T3时间点明显低于对照组，差异有统计学意义(t值分别为3.815、2.684，均P<0.05)，见表1。

组别例数(n) CRP(mg/L) T0T1T2T3实验组201.45±0.451.62±1.5713.74±6.30*15.60±6.08*对照组201.41±0.651.95±1.4820.73±5.24*20.95±6.52*t0.2260.6843.8152.684P0.8220.498<0.0010.011

注：*同一组T2、T3时间点与T0时间点相比，P<0.05。

2.2两组患儿IL-6水平的变化情况

两组患儿T1、T2时间点的IL-6水平较T0时间点均明显升高(实验组：t值分别为2.390、11.695，均P<0.05；对照组：t值分别为6.488、19.574，均P<0.05)，但T3时间点与T2时间点相比均显著降低(实验组：t=10.922，P<0.05；对照组：t=11.855，P<0.05)，且实验组患儿IL-6水平在T1～T3时间点均明显低于对照组，差异具有统计学意义(t值分别为3.329、7.400、7.634，均P<0.05)，见表2。

2.3两组患儿PaO2/FiO2的变化情况

两组患儿T1、T2时间点的PaO2/FiO2较T0时间点均显著降低，差异有统计学意义(实验组：t值分别为9.288、14.746，均P<0.05；对照组：t值分别为19.534、23.565，均P<0.05)，但T1～T3时间段实验组患儿PaO2/FiO2明显高于对照组，差异均有统计学意义(t值分别为9.063、8.405、3.830，均P<0.05)，见表3。

组别例数(n) IL-6(μg/mL) T0T1T2T3实验组2055.32±11.2764.12±12.01#98.83±12.24#a61.02±9.48对照组2053.64±10.8476.43±11.37*128.74±13.30#b84.58±10.03t0.4803.3297.4007.634P0.6340.002<0.001<0.001

注：#实验组T1、T2与T0时间点相比P<0.05；*对照组T1、T2与T0时间点相比P<0.05；a实验组T3与T2时间点相比P<0.05；b对照组 T3与T2时间点相比P<0.05。

组别例数(n) PaO2/FiO2(mmHg) T0T1T2T3实验组20397.74±20.13335.98±21.89*307.95±18.34*373.32±21.54对照组20404.78±20.15271.97±22.77*258.01±19.23*346.74±22.34t1.1059.0638.4053.830P0.276<0.001<0.001<0.001

注：*同一组T1、T2时间点与T0时间点相比，P<0.05。

2.4两组患儿P(A-a)DO2的变化情况

两组患儿T1、T2时间点的P(A-a)DO2较T0时间点均显著升高，差异均有统计学意义(实验组：t值分别为5.554、2.193，均P<0.05；对照组：t值分别为9.786、2.085，均P<0.05)，但T1～T3时间段实验组患儿P(A-a)DO2明显低于对照组，差异均有统计学意义(t值分别为4.918、5.011、6.306，均P<0.05)，见表4。

2.5两组患儿PaCO2的变化情况

两组患儿PaCO2在T0～T3时间段均无明显变化，差异无统计学意义(均P>0.05)，见表5。

组别例数(n) P(A-a)DO2(mmHg) T0T1T2T3实验组20274.45±29.12329.63±33.56*353.95±36.52*280.45±29.45对照组20272.34±30.21391.76±45.45*421.60±48.08*337.41±27.65t0.2254.9185.0116.306P0.823<0.001<0.001<0.001

注：*同一组T1、T2时间点与T0时间点相比，P<0.05。

组别例数(n) PaCO2(mmHg) T0T1T2T3实验组2039.03±2.2437.72±2.0337.62±2.5739.33±2.24对照组2038.74±2.3038.33±1.9438.95±2.4839.12±2.33t0.4040.9721.6650.291P0.6890.3370.1040.773

2.6两组患儿不良反应发生情况

对照组患儿无不良反应，而实验组患儿共有3例出现不良反应，不良反应发生率为15.0%，其中2例患儿出现恶心、腹泻、呕吐等胃肠道反应，1例患儿出现皮疹，患儿不良反应症状较轻，予以补液、止泻等对症治疗后均好转。两组患儿的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.441，P=0.230)。

3讨论

先天性心脏病是婴幼儿病死率较高的一种疾病，目前，治疗行体外循环手术矫治是首选手段。但体外循环术后常易并发全身炎症反应综合征及肺损伤，严重影响了患儿的预后。随着医疗水平的提高及对体外循环的深入研究，目前研究证实乌司他丁能有效抑制成人体外循环术后的炎性反应，保护肺功能，但乌司他丁在婴幼儿体外循环建立手术的应用报道较少。因此本研究主要探讨乌司他丁对先天性心脏病手术患儿炎症指标及肺功能的影响。

3.1体外循环术后炎症反应机制及肺损伤机制

体外循环术后的炎症反应主要是由于手术中管道等异物与血液的接触，组织器官缺血再灌注损伤及内毒素释放入血导致。异物与血液的接触可诱导机体形成肝素-鱼精蛋白复合物，进一步激活机体补体系统，分泌、释放补体C3a、C5a，血液中补体C3a、C5a水平升高，促使免疫细胞和内皮细胞释放大量炎症因子，如IL-6、IL-8和TNF-α等[4]。其中IL-6是导致机体出现急性全身炎症反应的主要炎症因子，IL-6还能刺激肝细胞合成释放急性时相蛋白CRP，CRP是一种灵敏度高的炎症反应标志物[5]。而机体的缺血再灌注损伤不仅会诱导大量炎症因子的释放，还会破坏血管内皮细胞，导致内皮细胞的一些溶酶原的释放，从而刺激机体血小板(platelets，PLT)活化因子的活化，PLT水平升高，凝血功能出现障碍[6]。炎症反应会削弱机体各器官的屏障功能，内毒素被释放入血，内毒素是一种强烈的炎症级联反应激活剂，会进一步激活炎症因子的释放，加重炎症反应。而当前对于体外循环术后肺损伤的发生机制尚未完全明确，但现有研究多认为体外循环术后的全身炎症反应综合征是导致患者急性肺损伤的主要因素[7]。全身炎症反应综合征会损伤机体免疫系统，从而激活肺泡巨噬细胞，释放大量前炎症细胞因子，引起急性肺损伤。同时免疫细胞会释放各种促炎细胞因子和炎症介质，发生炎症级联反应，进一步加重肺脏的损伤。

3.2乌司他丁对炎症指标及肺功能的影响

乌司他丁是一种能抑制多种蛋白水解酶活性的蛋白酶抑制药，能够稳定溶酶体膜和抑制溶酶体酶的释放，因此可以对免疫系统进行负性调节，抑制肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6等致炎因子的表达，实现抗炎作用，极大地缓解炎症反应[8]。乌司他丁还能刺激血液中超氧化物歧化酶的生成，清除机体的氧自由基，防止细胞膜的损伤和细胞内氧化磷酸化的障碍，改善组织器官的灌注水平，减轻肺组织水肿及出血，从而起到保护患者肺功能的作用。

3.3研究结果

本研究发现，两组患儿的CRP水平在T1时间点后均显著升高(P<0.05)，T1、T2时间点的IL-6水平较T0时间点亦明显升高(P<0.05)，但实验组患儿CRP水平在T2、T3时间点明显低于对照组(P<0.05)，IL-6水平在T1～T3时间点均明显低于对照组(P<0.05)。说明两组患儿体外循环术后均出现全身炎症反应，而乌司他丁能有效抑制IL-6等致炎因子的合成分泌，减轻患儿的炎症反应。

PaO2/FiO2和P(A-a)DO2是临床上常用于反映肺功能的指标，能够较为直观准确地反映肺损伤的严重程度。本研究中，两组患儿的PaO2/FiO2在T0～T2时间点均明显降低(P<0.05)，P(A-a)DO2在T0～T2时间点均明显升高(P<0.05)。说明两组患儿均出现不同程度的肺功能障碍。但实验组患儿在T1～T3时间点的PaO2/FiO2明显高于对照组，而P(A-a)DO2明显低于对照组，说明乌司他丁能有效减轻组织器官的缺血再灌注损伤，改善肺氧合功能。实验组仅有3例患儿出现轻微的不良反应，与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明乌司他丁不仅能有效减轻炎性介质对手术患儿机体的损伤，且无明显的不良反应，安全性高。

综上所述，乌司他丁可以有效抑制先天性心脏病手术患儿的炎性反应，显著改善患儿的肺氧合功能，改善患儿预后，疗效安全确切，具有极高的临床应用价值，值得在临床上推广。但本研究也存在一些不足之处，如样本量不大，且仅观察了室间隔缺损修补术后的儿童使用乌司他丁的炎症介质变化情况及不良反应，对于其他类型心脏病的疗效和安全性均有待更多研究进一步证实。

[1]梁丽俊,张丽芬.乌司他丁对法洛四联症根治术婴幼儿炎性反应的影响和心肌保护作用[J].中国药物与临床,2016,16(8):1181-1183.

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[3]Apostolakis E,Papakonstantinou N A,Koniari I.Myocardial revascularization without extracorporeal circulation; Why hasn’t it convinced yet?[J]Ann Card Anaesth,2017,20(2):219-225.

[4]孟保英,张青,潘晓兰,等.含乌司他丁自体冷血心脏停搏液对未成熟心肌细胞凋亡的影响[J].中国循环杂志,2014,29(12):1011-1014.

[5]Allareddy V,Prakasam S,Rampa S,etal.Impact of periapical abscess on infectious complications in patients undergoing extracorporeal circulation auxiliary to open-heart surgical procedures[J].J Evid Based Dent Pract,2017,17(1):13-22.

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[7]周燕萍,史珍英,徐卓明,等.乌司他丁对体外循环法洛四联症患儿围心脏手术期循环和呼吸功能的影响[J].现代生物医学进展,2017,17(2):269-271,279.

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[专业责任编辑：孙 新]

Effect of ulinastatin on children with congenital heart disease surgery

BAO Xian-rong, ZHANG Xiao-yi

(DepartmentofThoracicSurgery,JinhuaPeople’sHospital,ZhejiangJinhua321000,China)

Objective To observe the effect of ulinastatin on C-reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), oxygenation index, partial pressure of carbon dioxide (PaCO2) and alveolar-arterial oxygen pressure difference [P(A-a)DO2] in children with congenital heart disease surgery. Methods Forty cases of children with congenital heart disease visiting Jinhua People’s Hospital from March 2013 to June 2015 were randomly selected and divided into control group and experimental group according to treatment method with 20 cases in each group. Based on conventional surgical repair of ventricular septal defect, the experimental group was given ulinastatin and the control group was given same amount of saline. Inflammatory indexes and blood gas analysis were observed and analyzed before operation (T0), after cardiopulmonary bypass (T1), at 2h after operation (T2) and 1d after operation (T3). Results Differences in CRP level between two groups at T0 and T1 were not statistically significant (bothP>0.05), and CRP level increased significantly at T2 and T3 in both group, which had significant difference compared to that at T0 (in experimental group,tvalue was 8.702 and 10.380, respectively, bothP<0.05; in control group,tvalue was 16.363 and 13.337, respectively, bothP<0.05). CRP level in the experimental group was significantly lower than that in the control group at T2 and T3 (tvalue was 3.815 and 2.684, respectively, bothP<0.05). IL-6 level at T1 and T2 in both groups were significantly higher than that at T0 (in experimental grouptvalue was 2.390 and 11.695, respectively, bothP<0.05; in control grouptvalue was 6.488 and 19.574, respectively, bothP<0.05), and that at T3 decreased significantly in both groups. But IL-6 level in the experimental group was significantly lower than that in the control group at T1, T2 and T3 (tvalue was 3.329, 7.400 and 7.634, respectively, allP<0.05). Oxygenation index in two groups was significantly decreased at T0-T2, but that in the experimental group was significantly higher than in the control group at T1-T3 (tvalue was 9.063, 8.405 and 3.830, respectively, allP<0.05). P(A-a)DO2in two groups was significantly increased at T0-T2, but that in the experimental group was significantly lower than that in the control group at T1-T3 (tvalue was 4.918, 5.011 and 6.306, respectively, allP<0.05). PaCO2in two groups had no obvious change and difference was not statistically significant (allP>0.05). There was no significant difference in incidence of adverse reactions between two groups (χ2=1.441,P=0.230). Conclusion Ulinastatin can effectively inhibit inflammatory response and improve pulmonary oxygenation function significantly in children with congenital heart disease surgery.

ulinastatin; congenital heart disease; C-reactive protein (CRP); interleukin-6 (IL-6); alveolar-arterial oxygen pressure difference [P(A-a)DO2]; extracorporeal circulation

2017-02-08

鲍献荣(1979-)，男，主治医师，主要从事心胸外科、肿瘤科临床工作。

章晓毅，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.05.015

R726

A

1673-5293(2017)05-0531-04