宫颈癌预防模式研究进展

陈渊青，邓必林

(深圳市福田区妇幼保健院，广东 深圳 518045)

[女性生殖健康研究]

宫颈癌预防模式研究进展

陈渊青，邓必林

(深圳市福田区妇幼保健院，广东 深圳 518045)

宫颈癌是全球发病率第四位的癌症，也是世界上死亡率最高的肿瘤之一。宫颈癌预防过程中，近年来已经涌现出多种先进且新型的宫颈癌预防技术及模式。该文对目前宫颈癌初级预防模式，包括有人乳头瘤病毒(HPV)疫苗、健康教育，二级预防模式-宫颈癌筛查模式的进展进行了综述，讨论宫颈癌筛查方法所具有的特性对预防模式选择的影响。

宫颈癌筛查；预防；人乳头瘤病毒；模式

宫颈癌是全球发病率第四位的癌症，也是世界上死亡率最高的肿瘤之一，2012年全世界约有528 000新发病例及266 000死亡病例[1]。2012年赫捷等报道我国宫颈癌发病率为7.42/10万，死亡率为3.28/10万。在宫颈癌预防过程中，近年来已经涌现出多种先进且新型的宫颈癌预防技术及模式，而国内也紧跟国际宫颈癌预防的脚步，在宫颈癌预防模式上已经取得了不少进步。高危型人乳头状瘤病毒(human papillomavirus, HPV)的感染是宫颈癌发展的必要阶段，HPV是一种双链DNA嗜上皮病毒，HPV高危型(HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66及68)被认为是导致宫颈癌的主要原因。宫颈癌的自然史模型为：女性自性活跃期感染HPV后，可自行清除。只有当HPV经过10～15年持续感染，逐渐发展为宫颈癌，在此过程中可以进行干预从而预防宫颈癌。宫颈癌预防模式包括三级预防模式(表1)。只有在各级预防方法有效的结合后，能够形成相对有效的宫颈癌预防方案。已经进行宫颈癌普查多年的欧美国家，其宫颈癌预防模式为：①对10～13岁未成年女性进行HPV疫苗接种； ②对成年女性定期进行宫颈癌筛查； ③对筛查阳性的受检者进行确诊并治疗。

由于经济发展各不相同，各国各地提出了各自的宫颈癌预防模式(表1)。主要差别有初级预防模式以及宫颈癌筛查方案的不同。

表1 不同宫颈癌预防模式

Table 1 Different prevention mode of cervical cancer

初级预防二级预防国家筛查项目或研究项目HPV疫苗HPV筛查初筛+细胞学筛查美国(2015年)[2]-细胞学筛查美国(2012年)[3]HPV疫苗巴氏涂片澳大利亚(2007年-至今)[4]-巴氏涂片或VIA泰国(2005年-至今)[5]

1初级预防模式的应用

宫颈癌的预防在于早预防、早发现及早治疗。在宫颈癌预防模式的选择上，一级预防>二级预防>三级预防。有效的一级预防将能极大的减少社会及家庭的负担及痛苦。

1.1 HPV疫苗的应用

HPV疫苗主要成分为病毒类似颗粒，由病毒L1蛋白自组装而成。宫颈癌约有70%是由HPV16或HPV18感染引起的，国际上已经被批准的四价疫苗和二价疫苗，都能对HPV16及HPV18引起的感染及相关疾病起预防作用，而四价疫苗还能预防HPV6及HPV11所引起的感染和先关疾病。两种疫苗作为初级预防手段已经在48个国家进行了实施，经过证实两种疫苗对于HPV16/18相关的高度的宫颈、外阴以及阴道病变和HPV6/11相关的生殖疣有效性高达100%[6]。Jit等人对179个国家的疫苗实施进行了效益评估，发现对179个国家的5800万12岁女童进行接种后，能够预防69万宫颈癌发生及42万死亡，HPV疫苗在156个(占179个国家的87%)国家内是具有成本效率的，其中也包括中国[7]。但HPV疫苗对于除HPV16/18外的HPV病毒预防具有局限性，30%宫颈癌的宫颈癌是由于这些病毒的持续感染造成的，HPV疫苗主要目标人群是针对未有过性生活的未成年女性，虽然国内已经开始进行HPV疫苗接种的实施，但未接种女性的宫颈癌预防将仍是一个重大的公共社会问题，需要将HPV疫苗与宫颈癌筛查联合进行宫颈癌预防。

1.2健康教育

我国女性对于自身的宫颈癌风险普遍持过于乐观态度，我国居民对于宫颈癌及HPV相关知识了解程度较低，北京市社区妇女中只有52.5%的人知道宫颈癌可以在早期进行检测，而只有26.9%的妇女知道HPV感染是宫颈癌的高危因素[8]。社区作为基层单位，在健康教育中起主要作用。通过社区健康教育，如通过社区通俗易懂的宣传栏、派发传单、举办知识讲座及其他活动，能够提高居民的疾病预防意识，减少居民含羞、紧张情绪，并能提高居民宫颈癌筛查的参与率。周美伶等人通过送医到村，联合等地妇联及政府，通过各村妇女主任及卫生员对女性进行广泛动员和政策宣传，宣传防癌的重要性，实验组参与率(51.9%)远高于对照组(29.7%)。

伯虎的这句话让安文浩心里感到十分别扭，很是不爽。他暗自思忖，什么？感情聘任我，对于你们来讲不是什么好事？难道我在公司里就这作用吗？

2宫颈癌筛查

宫颈癌筛查是宫颈癌防治的重要一环，我国宫颈癌初级预防的缺失，更加强调了开展宫颈癌筛查，以其作为宫颈癌预防主要手段的重要性及紧迫性。在美国，经过近60年的宫颈癌筛查全面实行后，宫颈癌死亡率下降了70%[9]。

随着研究的深入，宫颈癌筛查技术也在不断革新，例如HPV检测技术将宫颈癌筛查的灵敏度提高到新的水平。目前宫颈癌筛查技术主要有：醋酸/碘染色肉眼观察法、细胞学检测方法、HPV检测方法。

2.1醋酸/碘染色肉眼观察筛查方法

醋酸/碘染色肉眼观察法(visual inspection with acetic acid，VIA/visual inspection with Logu’s iodine，VILI)是指宫颈上皮经过3%～5%醋酸及Lugols’液涂抹，根据宫颈醋白上皮诊断宫颈病变。VIA/VILI是一种简单，廉价，安全，可接受以及准确的宫颈癌初筛方法。国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，简称IARC)在印度将VIA/VILI用于宫颈癌筛查，证实VIA/VILI是一种在低收入地区较为准确的宫颈癌筛查方法。

2.2细胞学筛查方法

巴氏涂片作为宫颈癌的最初的筛查方法已有60余年，它的运用使宫颈癌的发病率在世界范围内下降了80%～90%，具体操作方法为使用软木刮板，在宫颈处轻轻刮取采集宫颈脱落的细胞，随后在显微镜下进行观察，检测宫颈癌前期病变和早期宫颈癌。但是巴氏涂片敏感性、特异性较低，其假阴性率至少可达15%～20%。液基薄层细胞学检测(thin-cytologic test，TCT)的引入解决了以上巴氏涂片的缺陷，TCT比巴氏涂片的灵敏度有所提高，甚至可以上升至10%。

2.3 HPV检测筛查方法

HPV检测是直接通过检测女性宫颈上皮中HPV病毒的核酸，随后对阳性患者进行相应确诊。HPV检测不但能够检测出宫颈癌病变人群，同时也能对细胞学正常或轻度异常者的有预警作用。HPV筛查方法众多，其中第二代杂交捕获法(Hybrid Capture 2，HC2)是使用最为广泛的筛查方法之一，其原理是通过化学发光对抗体捕获的信号加以放大，可同时检测13种常见高危型HPV-DNA, 敏感性88%～100%, 阴性预测值99%。2009年Sankaranarayanan的研究证实将HPV作为初筛手段，比细胞学/VIA等方法更能够减少宫颈癌发病率及死亡率。由于HPV检测方法高于其他筛查方法的灵敏度，并且使用HPV筛查方法,其阴性患者发生宫颈癌的几率比其他筛查方法的阴性女性低2～3个数量级[10]。

由于细胞学方法存在灵敏度低，而HPV检测方法具有极高灵敏度，但存在特异性低的问题，需进一步对HPV阳性患者进行确诊及管理， 2015年2月美国妇科肿瘤协会联合众多机构30位专家推荐将高危型HPV筛查(图1)作为宫颈癌初筛方法的临时临床指南[2]。将HPV检测作为初筛方法对病人进行筛查，HPV16、HPV18阳性患者直接进行阴道镜检。而其他高危型HPV阳性患者将会进一步通过细胞学检测，无明确诊断意义的不典型鳞状细胞(atypical squamous cell of undetermined significance，ASC-US)以上的患者行阴道镜检，而在ASC-US以下的患者1年后复查。HPV阴性的女性则根据筛查周期进行下次筛查。高危型HPV阴性女性筛查周期不能小于3年。起始筛查年龄不可早于25岁。

图1 宫颈癌筛查流程

Fig.1 Screening process for cervical cancer

首先使用HPV检测后，对于HPV16/18型以外的型别进行细胞学检测的方法，不但能够能使用HPV阴性预测值的优点，还能够保证筛查方法的准确性及安全性，并且证实能够符合经济成本。Cox等[11]证实，使用Cobas HPV筛查方法后，对于HPV16/18型以外的型别进行细胞学检测的方法比其他4种单独或联合使用HPV和细胞学/VIA等方法高效且有益。

3影响选择筛查方案的因素

在进行筛查政策前，需要对于政策实施的方案进行社会经济学评估，调查其是否能够符合预定的筛查目的，并且是目前经济条件下，最优的选择。在宫颈癌筛查方法的选择中，主要影响筛查方法的因素有：筛查方案的有效性、筛查间隔、筛查方案成本费用以及当地财政能力、筛查的覆盖度。

3.1检测方法灵敏度及特异性

筛查方案的有效性主要体现在该方案所使用的筛查方法是否降低了宫颈癌的发生率与死亡率，因此，筛查方法的灵敏度、特异性、阴性预测值、阳性预测值以及治疗和随访方法的有效性都会对筛查方案的有效性产生影响。2005年Sankaranarayanan等的研究比较了宫颈癌筛查方法的检测性能，肉眼观察法的灵敏度及特异性最低，而细胞学方法特异性最强，但其灵敏度与HPV检测方法较低(表2)，因此将HPV检测方法与细胞学方法相结合是目前最好的选择。

表2 不同方法的灵敏度及特异性

Table 2 Sensitivity and specificity of different methods

筛查方法灵敏度特异性醋酸/碘染色肉眼观察法67%～79%49%～86%细胞学方法44%～78%91%～96%HPV检测方法66%～100%61%～96%

3.2费用成本及当地财政能力

筛查方案的成本耗费以及当地财政能力是决定该方案能否被采用的先决条件。筛查方案的成本耗费不但只包括筛查方法成本的费用，还包括项目组织、物料运输、人员安排、后续治疗及随访过程的费用。肉眼观察法不但费用低廉，而且能够一次完成检测及治疗过程。相对于细胞学方法及HPV分型方法的费用，以及所需要的2～3次访问次数所造成的费用，肉眼观察法在所有方法中所耗费的成本最低。在筛查方案评估中，若增量成本效益比<当地人均国内生产总值(Gross Domestic Product, GDP)，即可认为该方案非常符合成本效益；若增量成本效益比<3*当地人均GDP，即可认为该筛查方案符合成本效益。对于低收入地区，肉眼观察法是一种值得推广的低廉、有效的方法。

3.3筛查间隔以及筛查起始时间

筛查间隔及筛查起始时间直接影响宫颈癌筛查的社会经济学耗费，并且与采用的宫颈癌筛查方法密切相关。较早的筛查起始时间及频繁的筛查间隔意味着筛查过程中的组织费用、耗材费用、病人的交通费用，以及随访产生的费用将会急剧增加，但同时也能提高筛查的灵敏度及特异性。宫颈癌筛查最早推荐使用巴氏涂片进行筛查，其起始时间为18岁，并且筛查间隔为1年1次。随着技术进步，在使用HPV检测方法与细胞学联用后，起始时间改为了25岁，并且建议每3年进行一次筛查。而目前通过HPV单独筛查发现，起始时间改为30岁，并且可以每5年进行一次筛查。目前随着不同的筛查方法及筛查措施的不同，其筛查间隔及筛查起始时间也有所不同。例如采用自取样方法以及HPV筛查方法及HPV疫苗接种，HPV筛查起始时间均可缩短。

3.4覆盖度

筛查覆盖率是提高筛查效果以及减少筛查费用的另一个重要因素。宫颈癌筛查参与率低一直都是世界宫颈癌预防难题。大部分宫颈癌患者都没有参加宫颈癌筛查或者并没有被邀请参加宫颈癌筛查。由于我国文化的特殊性，我国女性对于宫颈癌筛查常持有保守态度，疾病的危害程度认知低。拥有相同文化背景的我国台湾地区，自1995年进行巴氏涂片宫颈癌筛查，至2011年，仍然有43.8%的女性没有进行或者没有参加规律性宫颈癌筛查[12]。而我国的各地宫颈癌筛查项目参与率低，约为10%～20%，大部分女性并不能自筛查项目中受益。目前已经有不少研究者尝试采取不同方法提高参与率。

3.4.1加强社区教育

我国的“宫颈癌、乳腺癌”预防有着其他肿瘤筛查没有的优势，我国宫颈癌预防能通过以社区居委会，基层妇联和计划生育工作人员作为主要力量，各省、市、县级医院，妇幼保健院作为支持单位，进行女性健康知识、宫颈癌防护知识的宣传、教育以及宫颈癌筛查的组织、跟踪，能够尽可能的覆盖全国大部分女性，能够最大程度的预防宫颈癌。利用社区基层力量进行宫颈癌健康教育以及宫颈癌筛查的主要优点有：①基层妇联和村计划生育委员会分布广，覆盖度高；②社区工作者与当地女性在文化、语言相似，能够进行有效沟通，减少紧张、恐慌及不信任感等情绪；③能够借助社区基层力量协助进行宫颈癌筛查项目的实施、并且进行阳性患者的跟踪、随访。

3.4.2采取自采样方式

HPV检测技术具有较高的灵敏度，也使自采样技术成为可能。自取样是通过实用特殊设计设备在没有医生的协助下，女性自行自鳞柱交界移行带进行宫颈上皮细胞采集的方法。常用的取样器才有：宫颈刷、拭子、棉条、宫颈阴道灌洗液。目前也有使用尿液HPV检测这种无侵入性的方法进行宫颈癌筛查的方法，具有居中的准确性(灵敏度87%，特异性94%)[13]。HPV 自采样易于操作，少疼苦，少尴尬以及比巴氏涂片较少造成焦急情绪。相对于医疗工作者取样，女性更倾向于自取样方法。自取样对于不愿参加筛查人群以及具有有限资源的偏远地区女性来说具有吸引力。结合社区筛查模式，由社区健康工作人员对各家庭访问，并提供取样器材和咨询，证明自取样组女性参与率为86%，是对照组(20%)的4.02倍数，并且其检测出比平均水平5倍的CIN2以上的病变[14]。

4小结

宫颈癌一直是我国癌症预防工作的重点，HPV感染所导致的宫颈癌病因学提供给成功预防宫颈癌以希望。HPV疫苗、HPV检测方法及宫颈癌诊断、治疗方法的不断更新，更推动了宫颈癌预防工作的开展。虽然目前经济或其他现实因素限制，预防工作出现不少困扰，但我们相信在未来将会形成一套行之有效的预防机制，并能够有效降低宫颈癌的发生率和死亡率。

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[专业责任编辑：张忠明]

导读：(Lancet 2016-01-30)

Research progress in prevention mode for cervical cancer

CHEN Yuan-qing, DENG Bi-lin

(WomenandChildrenHealthInstitute,ShenzhenFutian518045,China)

Cervical cancer is the fourth popular cancer in the world, and is one of the tumors with highest mortality. There are many advanced prevention technology and mode for cervical cancer. This article reviewed the primary prevention mode including HPV vaccine and health education and the second prevention mode-cervical cancer screening mode. The influence of characteristics of cervical cancer screening on choosing prevention mode was also discussed.

cervical cancer screening; prevention; human papilloma virus (HPV); mode

2016-09-28

深圳市育龄妇女子宫颈癌筛查卫生经济学评价研究资助项目(JCYJ20140415094713838)；深圳市已婚育龄妇女子宫颈癌的综合防治研究资助项目(201302189)

陈渊青(1963-)，女，主任医师，主要从事医院管理工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.05.043

R737.33

A

1673-5293(2017)05-0615-04