催化不对称合成法在手性药物合成中的应用研究

姜洋

【中图分类号】R914.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2017）05-0-02

自20世纪90年代以来，手性药物的研发已成为世界新药发展的战略方向和热点领域。这是因为，①生物体的手性特征及生命活动中的手性识别过程，导致手性药物对映体与机体相互作用存在药效学和药动学差异，开发手性药物顺应了人体与药物相互作用具高度立体选择性的特点；② 1992年美国FDA规定，所有在美国上市的混旋体新药，其生产者均需提供报告说明药物所含对映体各自的药理作用，使得混旋体新药的开发费用成倍增长，开发周期大大延长，而若申请的新药是纯光学活性体，工作量和成本就大大减少，促使人们积极选择开发手性药物；③不对称催化反应的研究成功为手性药物工业注入了新的且强大的技术动力，适用于不同不对称反应类型的催化剂和酶不断被合成和发现。

外消旋体拆分、化学计量不对称合成和催化不对称合成是利用化学手段获得手性药物的3种方法。外消旋体拆分是一种经典的方法，因其劳动强度大，会产生50%不适当异构体且必须分离除去，故通过拆分法获取手性药物的方法失去吸引力。化学计量不对称合成，即1个单位的手性因素只能获得1个单位的手性药物，手性单位不能得到增值，属于化学当量反应，它又包括手性源法、手性助剂法和手性试剂法3种方法。手性源法是通过手性底物中已经存在的手性单元进行分子内定向诱导而得到产物；手性助剂法是通过事先连接在非手性底物上起不对称诱导作用的基团对反应进行不对称诱导，反应结束后再将其除去；手性试剂法则是通过手性试剂直接与非手性底物反应而得到手性产物。

1.化学催化不对称合成法

20世纪60年代后期出现的使用手性配体与过渡金属络合物催化的不对称合成反应大大加速了手性药物的研究。化学催化不對称合成法的重要内容便是手性配体及含金属催化剂的设计，从而使反应具有高效和高对映选择性。现已设计合成出近千种手性配体，应用于手性药物的合成。

1.1 不对称催化氢化

不对称催化氢化是第一个在工业上使用的不对称催化反应。自Knowles和Horner发现用于不对称催化氢化的手性膦-铑催化剂以来，各种新型手性膦配体被设计和合成，并用于各种含双键化合物的不对称催化氢化反应，获得高立体选择性和高催化活性。在20世纪70年代，美国Monsanto公司就成功地应用不对称催化氢化合成了用于治疗帕金森病的L-多巴。

1.2 不对称催化氧化

双键的不对称催化氧化反应在手性药物的合成中具有重要地位。Katsuki等报道了用手性钛酸酯[（+）-DIPT]及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化，成功地实现了不对称环氧化。美国ARCO化学公司很快应用此成果，合成出β-受体阻滞剂（S）-心得安。

不对称氧化的另一重要反应是不对称双羟基化。Jacobson等用不同摩尔分数的手性配体金鸡钠碱[（DHQ）2PHAL]和四氧化锇的催化体系进行了烯烃的不对称催化双羟基化反应。该反应用于药物合成的成功例子是对抗癌药物紫杉醇边链的不对称合成。

1.3 不对称催化环丙烷化

日本住友公司用一定摩尔分数的手性铜催化剂催化烯烃发生不对称环丙烷化反应，合成了二肽抑制剂cilastatin。

2.酶催化不对称合成法

酶催化不对称合成法是利用酶促反应将潜手性化合物转化为手性产物。该法反应条件温和，酶用量少，具有高选择性，也是手性药物合成方法研究的热点。目前，工业用酶大部分来自微生物，少数来自植物和动物，随着基因工程及蛋白质工程技术的广泛应用，受资源限制的植物和动物来源的酶也可通过微生物发酵大规模生产，使得用酶生产手性药物的前景更加光明。而酶催化不对称合成手性药物一般采用化学-酶合成法，即在涉及手性中心的生成或转化步骤采用生物催化法，对一般合成步骤则采用有机化学合成法，以加速手性药物的合成。

2.1 还原反应

酶催化的还原反应能使分子内的酮基和碳碳双键立体选择性地还原产生特定构型的化合物。

2.2 氧化反应

酶催化的氧化反应可以使分子内非活泼的碳氢键立体选择性氧化，产生特定构型的羟基化合物。卡托普利属于血管紧张素转化酶抑制剂类药物，用于治疗高血压。采用化学-酶合成法，用皱落假丝酵母将异丁酸立体选择性氧化为（R）-α-甲基-β-羟基丙酸，后者与L-脯氨酸缩合，再经巯基化可得到（S）-卡托普利。

2.3 水解及其逆反应

水解酶催化水解及相关的逆反应酯化、酰胺化等，在外消旋体的拆分中应用较多，其用于不对称催化合成药物的例子有Schering-Plough公司对唑类抗真菌药SCH56592的合成。首先采用南极假丝酵母脂肪酶（Novozyme 435）酰化潜手性二醇，产生手性单酯，然后再通过碘化和三唑钠取代等反应生成关键中间体，进而合成最终产物。

2.4 转移与裂合反应

转移裂合酶可以立体选择性地催化C-C键的形成或断裂，在手性合成中有很好的应用前景。利巴韦林是一种抗病毒核苷类似物，运用嘌呤核苷磷酸化酶和嘧啶核苷磷酸化酶可实现利巴韦林的酶不对称催化合成。

结束语：

不对称催化反应开始于20世纪60年代后期，而在90年代得到迅速发展，无论是在基础研究还是在开发应用上都取得了很大的成功。为了获得高对映选择性、高反应活性的催化剂，人们不断开发出新的手性配体。

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