双（三氯甲基）碳酸酯在药物合成应用中的新进展

唐文涛，帅棋

（浙江工业大学，浙江杭州310014）

精细化工

双（三氯甲基）碳酸酯在药物合成应用中的新进展

唐文涛，帅棋*

（浙江工业大学，浙江杭州310014）

双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)是一种应用广泛的光气绿色替代试剂。随着其新化学性质的不断发现，三光气在药物合成领域中的应用正受到越来越多的重视。本文介绍了三光气的物理化学性质，总结并详细介绍了近年来其在药物合成中的应用。

双(三氯甲基)碳酸酯；三光气；应用；药物合成

双（三氯甲基）碳酸酯，英文名称为Bis（trichloromethyl）carbonate或Triphosgene，简称BTC。因其在一定条件下能分解成三分子光气，故俗称固体光气、三光气。该化合物于1880年由Councler首次合成，呈白色晶体状，有类似光气的气味，分子量297.75，熔点81℃～83℃，沸点203℃～206℃，固体密度1.78 g/cm3，熔融密度1.63 g/cm3，溶于乙烷、乙醚、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃等有机溶剂。1971年，其晶体结构被报道[1]，为单晶结构，晶格参数：a=9.824×10-10m，b= 8.879×10-10m，c=11.245×10-10m，晶角β=91.7°。

三光气稳定性高，挥发性低，当作一般有毒化学物品处理。在131℃下三光气有轻微分解，吸湿后在90℃时就开始分解，生成光气和氯甲酸三氯甲酯。在169℃下，三光气会裂解成光气、二氧化碳和四氯化碳。据Jürgen Pauluhn[2]报道，Wistar大鼠暴露于三光气蒸汽环境中，半数致死浓度为0.14 mmol/m3，而光气的半数致死浓度为0.07 mmol/m3。研究表明三光气造成的大鼠肺损伤模式不同于光气造成的肺损伤模式。

1987年，Eckert和Forster[3]首次在有机合成中成功用三光气替代剧毒光气，三光气遂逐渐在药物合成领域引起重视。目前，三光气作为一种重要的医药中间体，已经在药物合成中占据了不可替代的地位。在三乙胺、吡啶等辅助亲核试剂的作用下（与胺反应不需要辅助亲核试剂），一分子三光气可生成三分子的活性中间体［ClCONu+Cl-］[3]。该活性中间体在温和条件下可与碳、氮、氧等亲核体发生酰基化反应、环化反应、脱水反应等。

1 酰基化反应

三光气在辅助亲核试剂作用下生成的活性中间体与光气具有相同的化学性质。因此在有机反应中三光气常替代光气、双光气，与醇、胺等多种化合物发生酰基化反应。

1.1与羟基反应

碳青霉烯类抗生素帕尼培南的合成大多是由母核与侧链S-1-[N-（对硝基苄氧羰基）-1-亚胺基乙基]-3-巯基吡咯烷缩合得到。杨建国等[4]对其侧链合成进行了研究，原料对硝基苄醇经三光气酰化后，进一步与乙脒盐酸盐发生N-酰基化反应，再经一系列反应便可得到帕尼培南的关键中间体侧链（图1）。

图1 帕尼培南中间体的合成

1.2与氨基反应

三光气可以与伯胺、仲胺发生酰基化反应，产物分子可进一步与其它化合物发生缩合反应。抗老年痴呆药物卡巴拉汀的中间体N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯可由甲乙胺和三光气缩合得到[5]。张庆伟[6]等用三光气代替光气与5-氟尿嘧啶反应一锅法合成抗癌药卡莫氟。Bellani等[7]报道的抗艾滋病药合成方法中，化合物1在三光气作用下与化合物2反应制得化合物3（图2）。

图2 抗艾滋病药中间体的合成

1.3异氰酸酯的合成

在药物化学领域，许多药物合成可通过异氰酸酯中间体的合成来实现。伯胺可定量地与三光气依次进行酰基化反应和消去反应脱氯化氢，最后生成异氰酸酯。赵泉等[8]报道的对甲苯磺酸索拉菲尼的合成工艺中，4-氯-3-（三氟甲基）苯胺与三光气在一定条件下回流反应得4-氯-3-（三氟甲基）苯异氰酸酯（图3）。

图3 索拉菲尼中间体的合成

胡金星等[9]报道的半富马酸喹硫平的合成工艺改进研究中，关键中间体2-氨基二苯硫醚与三光气反应得到2-异氰酸基二苯硫（图4）。

图4 喹硫平中间体的合成

2 环化反应

三光气能和双官能团亲核体反应生成各种杂环化合物，是一种良好的环化反应试剂，在杂环类药物合成领域有广泛的应用。口服Xa因子直接抑制剂利伐沙班合成路线中[10]，三光气被用来合成噁唑环—仲胺基和羟基通过三光气提供的羰基相连形成一个噁唑五元环（图5）。

图5 利伐沙班噁唑环中间体的合成

M1和M2受体阻断剂盐酸阿考替胺的合成专利中[11]，原料2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸通过与三光气反应实现羟基和羧基的环化缩合，形成环状酸酐中间体（图6）。

图6 阿考替胺环状酸酐中间体的合成

3 脱水反应

三光气可作为脱水剂应用于合成反应中，实现化合物分子内脱水。莫西沙星的关键中间体合成路线中[12]，底物经三光气脱水形成酸酐（图7）。

图7 莫西沙星酸酐中间体的合成

李翠娟等[13]报道的文献中，三光气可将酰氨基脱水为氰基，该反应为药物分子的结构修饰提供了一条新颖可行的思路（图8）。

图8 BTC参与的氰基合成

4 结语

三光气具有优良的化学反应活性，可参与氯化、酰氯化、环化等反应，而且其物理性质较为稳定，使用方便，反应计量准确，安全经济。在药物合成和工艺改进研究中，作为一种绿色医药中间体，三光气替代昂贵、剧毒试剂正受到越来越多的关注，在有机合成应用中的研究也在不断深入。

[1]Alex M S.The crystal strueture of bistriehloromethylearbonate，triphosgene[J].Aeta.Chem.seand.，1971，25：169.

[2]Jürgen P.Acute nose-only inhalation exposure of rats to di-and triphosgene relative to phosgene[J].Inhalation Toxicology，2011，23（2）：65-73.

[3]Eckert H，Forster B.Triphosgene a crystalline phosgene substitute[J].Angew.Chem.，1987，26（9）：894-896.

[4]杨建国，方慧珍，黄卫莲，等.帕尼培南关键中间体的合成[J].中国药物化学杂志，2010，20（6）：508-510.

[5]张扬，蔡志强，孙铁民，等.卡巴拉汀的合成工艺研究[J].中国药物化学杂志，2010，20（2）：102-105.

[6]张庆伟，叶发青，郭平，等.固体光气“一锅法”合成卡莫氟[J].化学试剂，2009，31（4）：301-302.

[7]Bellani P，Frigerio M，Castoldi P.Process for the synthesis of Ritonavir:US，6407252B1[P].2002-06-18.

[8]赵泉，罗兰，杨逸，等.对甲苯磺酸索拉非尼的合成工艺改进[J].中国药房，2015，26（34）：4795-4797.

[9]胡金星，张凯，刘海城，等.半富马酸喹硫平的合成工艺研究[J].中国药物化学杂志，2015，25（3）：194-197.

[10]陈诚，潘振涛，罗文俊，等.利伐沙班的合成工艺研究[J].精细化工中间体，2015，45（1）：53-56.

[11]谢智乾，王哲烽，益兵，等.制备盐酸阿考替胺的方法：CN，103387552[P].2012-05-10.

[12]陈志卫，陈君培.（S，S）-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的合成工艺改进[J].合成化学，2013，21（6）：760-762.

[13]李翠娟，张冰宾，乐治平，等.多取代吡啶酮衍生物的设计、合成及对DPP-Ⅳ蛋白酶的抑制活性[J].精细化工，2014，31（10）：1235-1274.

Recent Applications of Bis（trichloromethyl）Carbonate in Drug Synthesis

TANG Wen-tao，SHUAIQi*
（Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Bis（trichloromethyl）carbonate（BTC）is widely used as a green alternative for phosgene.A-long with the development of new BTC chemistry，increasingly more attention has been paid to the application of BTC in drug synthesis.In this review，its physical and chemical properties were firstly described，followed by detailed introduction of its recent applications in drug synthesis.

bis（trichloromethyl）carbonate；BTC；application；drug synthesis

1006-4184（2017）5-0020-03

2016-12-22

唐文涛（1992-），男，安徽池州人，硕士研究生，主要从事医药中间体合成研究。

*通讯作者：帅棋，E-mail:qshuai@zjut.edu.cn。