小剂量伊曲康唑治疗老年甲真菌病临床研究

聂 舒 缪 飞 王宏伟 水润英



小剂量伊曲康唑治疗老年甲真菌病临床研究

聂 舒 缪 飞 王宏伟 水润英

老年人甲生长速度缓慢，常同时患有其他内科疾病，服用多种药物，这些特点决定了老年甲真菌病的口服药物治疗需要慎重选择合适药物或方案，定期监测疗效和不良反应，疗程足够长以达到治愈目的。为此我们设计了每周口服1次伊曲康唑治疗老年甲真菌病的方案，选取78例门诊老年甲真菌病患者，采用随机对照实验设计进行临床观察，现将观察结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选标准:①具有典型的临床表现(感染区域20%～100%)，且真菌直接镜检阳性的患者；②年龄大于65岁；③1个月内未外用抗真菌药物，3个月内未系统服用抗真菌药物；④愿意并签署知情同意书。

排除标准：肝功能检查异常，合并严重的细菌感染，未控制稳定的心肝肾疾病史，对伊曲康唑过敏者，及患有其他累及甲的疾病患者。

1.2 研究方法 研究设计 本研究为随机对照临床试验设计，按门诊就诊顺序随机将入组患者分为治疗组与对照组。

治疗方法 治疗组：采用伊曲康唑200 mg/次，每周1次，与餐同服，持续治疗直到新甲长出80%～100%，30周后如仍无新甲生长则停药认为该例无效。对照组：采用伊曲康唑200 mg/次，日2次，与餐同服，连续服用7 d，停药21 d为一个疗程；指甲真菌组连续使用2个疗程，趾甲真菌病组连续使用3个疗程。

疗效观察和判断标准 疗程开始记为第0周，分别对指(趾)甲真菌病患者在初诊(第0周)、第5、9、13、24、36、48周末，进行疗效观察评判。临床痊愈：靶甲损害完全消退，甲板变光滑，平整；临床显效：靶甲损害消退≥60%；临床好转：靶甲损害消退20%～59%；临床无效：靶甲损害消退< 20%。真菌清除为镜检和培养均转阴，菌株鉴定采用形态学鉴定和API鉴定系统。靶甲选择：选择大拇趾(指)甲，无大拇趾(指)甲受累择选除外第五趾(指)以外的其他受损最重的。治疗组好转后，需改为隔周评价，记录最终服药周数。总有效率=痊愈+显效。

安全性观察 初诊时检查血，尿常规，肝功能，肾功能，心电图，之后每月复查并记录不良反应发生的时间、表现，并判断是否与伊曲康唑有关，同时记录患者并发的疾病及同时服用的药物。

统计学方法 统计分析软件为SPSS 14.0，采用卡方分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 2009年2月至2012年1月在我科门诊随机选择符合标准老年甲真菌病患者80例，两组间性别、年龄等情况差异无统计学意义(表1)。

表1 临床资料 例

同时使用药物包括：磺脲类降糖药，胰岛素，钙离子拮抗剂，ACEI类和ARB类降压药，他汀类降脂药。

2.2 临床疗效的观察结果 临床疗效 治疗组甲真菌病总有效率为80%；对照组甲真菌病总有效率为78.9%(表2、3)。两组间总有效率比较，P=0.91，差异无统计学意义。

表2 治疗组临床疗效 例

表3 对照组临床疗效 例

治疗组中指甲真菌病最少服药16周，其中有1例超过30周，平均服药18周，平均剂量为3600 mg；趾甲真菌病最少服药18周，其中有3例超过30周，平均服药24周，平均剂量为4800 mg。与对照组相比较而言差异有统计学意义。

真菌学疗效结果 治疗组中有29例分离出病原菌，其中红色毛癣菌15株，须癣毛癣菌2株，白念珠菌10株，光滑念珠菌2株，真菌清除率为75.9%(22/29)；对照组中有25例分离出病原菌，其中红色毛癣菌12株，须癣毛癣菌1株，白念珠菌9株，光滑念珠菌3株，真菌清除率为80.0%(20/25)。两组间差异无统计学意义。

2.3 安全性观察 治疗组2例患者在服药4次后出现恶心，胃不适，检查结果未发现异常。对照组中出现2例在冲击治疗后出现GPT的升高，停药1月后恢复正常；3例有胃肠道不适，能耐受。两组患者均未发现伊曲康唑与基础用药间明显相互作用。

3 讨论

伊曲康唑是一种具有广谱抗真菌活性的三唑类药物,值得注意的是药代动力学方面的研究，服用伊曲康唑后甲板药物浓度高于绝大多数皮肤癣菌的最小抑菌浓度(MIC)，在停药后9个月尚能检出一定浓度的伊曲康唑，为间歇冲击疗法提供了理论基础[2]。国内大样本多中心临床研究表明伊曲康唑间歇冲击疗法对指甲真菌病和趾甲真菌病都有良好的疗效，且对患甲有一定促进甲生长的作用，但其研究对象均为65岁以下的人群[3]。查阅文献我们发现国内外伊曲康唑特殊人群的药物安全性与疗效研究多聚焦于儿童[4,5]、孕妇[6]等，老年患者资料较少。

资料显示60岁以上老年人的甲真菌病患病率接近20%[7]。随着年龄增长，甲生长缓慢，药物代谢明显减慢，且老年人多伴有高血压、高血脂、糖尿病，需长期服用降压、降脂、降糖药物，伊曲康唑间歇冲击治疗会进一步增加肝脏的负担。我们设计了小剂量伊曲康唑持续治疗老年甲真菌病的方案，采用伊曲康唑200 mg每周1次，持续治疗直到新甲长出，减轻了肝脏负荷，伊曲康唑的药代特性使得药物在指(趾)甲局部富集，持续给药直到新甲长出的方法，足够长的疗程以达到治疗目标，与中国甲真菌病诊疗指南(2015年版)对老年人用药相符[8]。我们的研究观察结果显示老年患者小剂量连续服药(80%)与间歇冲击法给药(78.9%)有效率相当，真菌清除率(75.9%，80.0%)差异无统计学意义，治疗组平均用药总剂量约为对照组一半(指甲3600/5600，趾甲4800/8400)。另一方面，在用药安全性观察显示小剂量连续用药(2例)不良反应出现较间歇冲击疗法(5例)少，且不良反应在坚持服药后消失，间歇冲击疗法则出现2例脱落(肝酶一过性升高)。综上所述，我们认为小剂量持续给药的治疗方法与间歇冲击疗法疗效相当，不良反应少，是一种安全高效的甲真菌病治疗方案。随着我国老龄化进程的不断加速，日渐庞大的老年人群，安全有效的甲真菌病治疗方法需求也愈加迫切，小剂量伊曲康唑持续给药治疗老年甲真菌病值得在年龄超过65岁、患有多种慢性疾病、长期服用多种药物、有迫切治疗需求的患者中推广。

[1] Erbagci Z, Tuncel A, Zer Y, et al. A prospective epidemiologic survey on the prevalence of onychomycosis and dermatophytosis in male boarding school residents[J]. Mycopathologia,2005,159(3):347-52.

[2] De Doncker P, Decroix J, Pierard GE, et al. Antifungal pulse therapy for onychomycosis. A pharmacokinetic and pharmacodynamic investigation of monthly cycles of 1-week pulse therapy with itraconazole[J]. Arch Dermatol,1996,132(1):34-41.

[3] 廖万清,李志刚,温海.伊曲康唑间歇冲击疗法治疗甲真菌病的多中心开放性研究[J].第二军医大学学报,2005,26 (3):327-330.

[4] Gupta AK, Cooper EA. Efficacy and safety of itraconazole use in children[J]. Dermatol Clin,2003,21(3):521-535.

[5] 罗权,林玲,张锡宝.伊曲康唑在儿童真菌病中的应用[J]. 国际皮肤性病学杂志,2006,43 (05):273-275.

[6] Bar-Oz B, Moretti ME, Bishai R. Pregnancy outcome after in utero exposure to itraconazole: a prospective cohort study[J]. Am J Obstet Gynecol,2000,183(3):617-620.

[7] Loo DS. Onychomycosis in the elderly[J]. Drugs Aging，2007,24(4):293-302.

[8] 中华医学会皮肤性病学分会,中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会,中国医师协会皮肤科医师分会.中国甲真菌病诊疗指南(2015年版)[J]. 中国真菌学杂志,2015,10(2):118-125.

(收稿：2016-09-29 修回：2016-12-29)

复旦大学附属华东医院，上海,200040

水润英，E-mail：shuirunying201202@163.com