黄连素在心血管疾病应用的研究进展

2017-06-12马聪颖陈佳纬卢长林

中西医结合心血管病电子杂志 2016年31期

关键词：黄连素心血管疾病研究进展

马聪颖+陈佳纬+卢长林

北京 100050）

【摘要】黄连素又名小檗碱，近年来通过动物实验和临床研究证明黄连素在治疗心血管疾病方面有较好的应用前景，本文就黄连素在心血管疾病方面的应用进行综述总结，期望为黄连素在治疗心血管疾病方面的临床实践及进一步开发应用提供理论依据及参考。

【关键词】黄连素；心血管疾病；研究进展

【中图分类号】R972 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.31.0.03

【Abstract】Recently several animal and clinical researches proved that there is better prospect of berberine to treat cardiovascular disease. We review several aspects of berberine in cardiovascular disease to provide more clinical practice and application.

【Key Word】berberine；cardiovascular disease；progress

黃连素作为抗生素使用已经有较长的历史，在早期临床上主要用于治疗肠道细菌感染性疾病。近年来国内外动物实验与临床研究证明黄连素具有抗心力衰竭、抗心律失常、降血压、抗血小板聚集、抗心肌缺血、调血脂、抗动脉粥样硬化相关炎症等作用，笔者认为黄连素在心血管疾病方面有较好的应用前景，现将黄连素在心血管疾病方面的应用研究进展综述如下。

1 黄连素与心力衰竭

颜小明等为了解小剂量黄连素治疗慢性心力衰竭患者的疗效进行了临床试验研究，将符合研究标准的102例慢性心力衰竭患随机分为治疗组和对照组，所有患者均接受按正规标准治疗（洋地黄、硝酸酯、利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI等），其中治疗组52例，给予黄连素200 mg/次，2次/d，对照组50例为安慰剂，随访1年，比较两组临床预后及副作用。研究结果显示：对比超敏CRP（hs-CRP）的降低，治疗组有效率73.07%，对照组有效率52.00%，有统计学差异（P<0.05）；治疗组左室射血分数（LVEF）的提高程度显著大于对照组（P<0.05）；治疗组住院率明显低于对照组（P<0.05）；治疗组患者生活质量改善比例高于对照组（P<0.05）。两组副作用均少，差异无统计学意义（P>0.05）。刘永娟等[2]将94例缺血性心脏病心力衰竭患者随机分为治疗组和对照组。两组患者均常规给予血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、洋地黄等药物治疗。治疗组在上述治疗基础上口服黄连素0.3 g每次，3次/d，疗程8周。结果显示治疗组8周后患者心功能分级、6分钟步行试验、LVEF较入组前明显改善（P<0.05），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脑利钠肽（BNP）较入组前明显下降（P<0.05）；治疗组8周后24 h平均心室率与基线对比较明显下降（P<0.05），与对照组比较有下降趋势，但未达统计学差异；治疗组1年内因心衰再入院次数较对照组明显下降（P<0.05）；治疗组有4例患者出现轻度消化道症状，继续服用症状消失。黄艳华[3-4]等对78例心力衰竭患者进行治疗观察以研究黄连素治疗充血性心力衰竭的效果，研究结果显示黄连素对心力衰竭确有疗效，总有效率达73.1%，高于对照组的55.0%，并在研究中发现黄连素治疗缺血性心脏病或高血压性心脏病所致的心力衰竭疗效优于治疗心肌病性心脏病或慢性肺源性心脏病所致的心力衰竭。黄连素可治疗心力衰竭，改善患者的生存质量，降低不良心血管事件，安全性好。

黄连素抗心力衰竭的可能机制：（1）能改善导致心功能受损的高血压、糖尿病、冠心病等危险因素；（2）可以通过增加心肌细胞内cAMP浓度，增加Ca2+的内流，同时通过肌浆网释放，让更多Ca2+进入细胞内，增强心肌收缩力，发挥正性肌力的作用；（3）能扩张外周阻力血管，降低心脏后负荷，减少心脏做功；（4）有研究表明黄连素具有降低血浆中肾上腺素和去甲肾上腺素含量以及心室中肾上腺素含量，抑制RASS系统激活，改善心脏和血管重塑；（5）黄连素能明显降低心力衰竭患者hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子水平，而炎症因子在心力衰竭的病理生理过程中起着一定作用。

1 黄连素与心律失常

韩芳化[5]等回顾性分析20年来采用黄连素治疗室性期前收缩2000例为治疗组，应用其他抗心律失常药治疗为对照组，研究显示两组治疗有效率无统计学差异（P>0.05）；不良反应发生率有统计学差异（4.2%vs12.8%，P<0.05）。提示黄连素治疗室性期前收缩有效，安全性高。杜建益[1]等人观察黄连素治疗108例各种心律失常的疗效与副作用，结果显示，黄连素治疗心律失常的显效率为58.33%，总有效率达83.33%，副作用少。黄连素是一种有效的，不良反应轻的抗心律失常药物。

黄伟民[7]等对黄连素治疗心律失常的作用机制进行研究，应用常规细胞内微电极技术，观察分析黄连素对豚鼠乳头肌细胞动作电位一系列参数的影响，发现黄连素可使豚鼠心肌细胞的动作电位时程和有效不应期明显延长，但对心室肌细胞的静息电位均无明显影响。黄伟民[2]等进一步研究发现黄连素可以影响心肌细胞膜上的电压门控K+通道，在心肌细胞去极化过程中阻断K+内流，而对Na+流无影响，作用类似Ⅲ类抗心律失常药物。

此外尚有一些黄连素致心律失常的病例报道，乔正贵[9]报道一位75岁女性I度房室传导阻滞患者口服黄连素辅助控制血糖，用药第3天出现心悸，心电图示窦性心律，Ⅱ°I型房室传导阻滞。给予吸氧，30 min后上述症状消失，复查心电图示窦性心律，I°房室传导阻滞。该患者停用黄连素1周后患者再次自行服用黄连素，出现同样症状，停药1天后症状消失。徐微[10]等人报道黄连素致心率减慢1例。李海立[3]等人报道1例急性腹泻患者应用黄连素后发生窦性心动过速，频发室性期前收缩。但上述报道均为个例，黄连素引起心律失常的因果关系及机制需进一步研究。

2 黄连素与高血压病

20世纪末袁志敏[4]等观察用黄连素治疗老年心律失常治疗效果时发现，除患者心律失常得到不同程度的纠正外，在同时伴有高血压的14例患者中有12例在服用黄连素后3～7天血压开始下降，8～12天达到最低值。12例患者（I期、II期高血压各6例）的收缩压（SBP）与舒张压（DBP）分别由治疗前的（22.17士1.31）与（13.52士0.87）kPa降至治疗后的（19.46士1.98）与（11.23士0.65）kPa，下降均值分别为2.71与2.29kPa （P<0.05），降压总有效率为85.71%；2例（均为I期高血压）SBP与DBP治疗前后无明显差异。魏银福[5]等人观察黄连素治疗原发性高血压38例，研究显示治疗显效19例，治疗有效10例，总治疗有效率76.3%。赵海英[6]等临床研究观察黄连素治疗38例原发性高血压，其中轻型16例，中型22例，对照组硝苯地平组40例，其中轻型18例，中型22例，研究发现，黄连素组降压效果能达到硝苯地平的三分之一，具有一定的降压作用。李金威[7]对75例高血压患者进行了研究分析，与对照组患者单纯采用常规降压药物治疗，对治疗组患者在常规降压药物治疗的基础上加用黄连素治疗，结果显示治疗组（总有效率97.5%）的治疗效果明显优于对照组（总有效率85.71%），P<0.05，差异具有统计学意义。综上笔者认为在服用传统降压药物不能理想控制血压的患者可以加服黄连素辅助降压，有一定疗效，但其服用剂量、疗程需进一步进行大规模动物及临床试验研究确定。

黄连素降血压机制如下：（1）黄连素是α1受体的竞争性抑制剂，阻断血管内皮上的α1受体，舒张血管而降血压；（2）黄连素可直接兴奋血管内皮上的M受体，扩张血管降低血压；（3）黄连素抑制胆碱酯酶活性，提高突触间隙内的乙酰胆碱（Ach）浓度，Ach兴奋突触前膜M受体，抑制去甲肾上腺素释放，小动脉扩张，血压下降；（4）黄连素阻断β受体，心率减慢，心肌收缩力和心输出量减低，血压下降。

3 黄连素与冠心病

3.1 抗血小板

储钟禄等[8]通过实验证明黄连素对二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）、胶原及钙离子载体A23187诱发的血小板聚集和三磷酸腺苷（ATP）释放均有不同程度的抑制作用，其中以对胶原诱发的聚集及释放的抑制作用最强（IC50分别为0.12及0.08 mmol/L）。1989年黄伟民等[9]率先进行了黄连素治疗高血小板聚集率患者的研究，结果表明口服黄连素组（有效率95%）与口服潘生丁合并阿司匹林组（有效率100%）有几乎相同的降低血小板聚集率的疗效。冯栓林等[10]通过进行盐酸黄连素与小剂量阿司匹林抗血小板聚集功能的对比研究发现二者使血小板最大聚集率下降幅度相似。

抗血小板机制如下：（1）黄连素既是钙离子拮抗剂，又是花生四烯酸（AA）代谢抑制剂，抑制AA代谢和胞内Ca2+升高，进而抑制血小板变形、释放、聚集，发挥抗血小板的作用；（2）黄连素能降低血小板内 TXA含量（TXA2途径）、显著增高cAMP含量，明显地抑制血小板激活因子PAF（PAF途径），发挥抗血小板作用。

3.2 抗心肌缺血及缺血再灌注损伤的保护作用

郑凌云等[11-12]通过动物实验研究发现黄连素对缺血再灌心肌细胞有保护作用，其作用与浓度有一定依赖关系。丁世豪[20]通过动物实验对不同剂量黄连素对大鼠缺血心肌的保护作用进行了研究，研究结果显示黄连素可以显著改善大鼠心肌梗死后的心功能，显著缩小大鼠心肌梗死后心脏的缺血范围和梗死范围并显著降低大鼠血清心肌乳酸脱氢酶（LDH）的含量。且在不同剂量黄连素对大鼠心肌梗死后心脏的保护作用具有明显统计学差异，该结果显示黄连素对大鼠心肌梗死后心肌组织保护作用的剂量上限可能在150～250 mg之间。

至于其作用机制：（1）黄连素可提高缺血/再灌注损伤后内皮细胞型一氧化氮合酶的活性，提高心肌组织一氧化氮的水平，引起冠状动脉扩张，冠状血流增加，改善心肌供血。（2）黄连素通过增强机体抗氧自由基的能力，减轻氧自由基对心肌的损害，调节缺血再灌注心肌组织中AMPK活性的表达，而发挥对心肌缺血再灌注损伤保护作用。（3）黄连素可能通过上调JAK2/STAT3磷酸化水平，发挥抗凋亡作用，保护缺血心肌细胞。（4）黄连素通过诱导自噬抑制线粒体功能障碍，阻断缺血再灌注损伤中心肌细胞凋亡的信号转导，阻止凋亡程序的执行，减少心肌细胞凋亡，保护缺血心肌细胞。

3.3 调血脂

血脂异常是指血浆中总胆固醇（TC）和（或）甘油三酯（TG）增高，可伴有高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）降低，是冠心病的独立危险因素之一[13-14]。血脂在血浆中与蛋白质结合以脂蛋白的形式存在，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）可损伤血管内皮触发炎症反应，诱导单核、巨噬细胞浸入血管壁形成脂质斑块，促进动脉粥样硬化发生发展[15-16]。研究表明[17]黄连素具有调节血脂的作用，与降脂药联用比单用降脂效果好，副作用比他汀类药物少。

至于其调脂作用机理，有研究表明黄连素可以通过激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）途径抑制肝细胞内脂质的生成，降低血脂。LDL-c水平主要通过低密度脂蛋白受体相关蛋白（LDLR）的表达来调节，肝细胞表面LDLR的表达与血浆LDL-c水平呈负相关。Kong等人从基因转录水平上进一步的研究发现，黄连素可以通过调控LDLR的mRNA水平，上调LDLR蛋白的表达，更高亲和性地结合脂蛋白，介导细胞对脂蛋白的摄取和代谢，降低血浆胆固醇和LDL-c的浓度，从而达到降脂作用。在调节脂代谢方面，脂聯素水平与TG、TC、LDL-C等呈负相关，与HDL-c呈正相关。黄连素可升高血清脂联素和AdipoR2 mRNA的表达，降低血脂水平[18-19]。

此外，LDL-c被氧化后转变为ox-LDL，ox-LDL可损伤血管内皮，使血流中有形成分如血小板易于黏附于血管壁阻塞血管，导致缺血性疾病发生。黄连素能抑制LDL-c的氧化修饰及ox-LDL的血管内皮损伤，保护血管内皮。

4.4 抗动脉粥样硬化（AS）相关炎症

动脉粥样硬化是动脉血管壁的一种慢性炎症反应，相关生长因子和促炎介质，在斑块的生长和炎症反应中扮演重要角色。汤丽丽[20-23]等通过动物实验研究发现黄连素可改善动脉粥样硬化病变的程度，抑制斑块的形成的同时降低血清炎症因子ox-LDL、MCP-1、MMP-9水平（P<0.05）。段浩通过实验研究发现黄连素可以降低兔颈动脉球囊损伤后动物模型血液中炎性因子白介素-6（IL-6）水平。万强等[24-25]研究黄连素干预c-Jun氨基端激酶（JNK）信号转导通路对调控内脂素诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）分泌IL-6及TNF-α的作用，发现黄连素可通过抑制JNK信号转导通路干预内脂素的促炎症反应，减少IL-6及TNF-α分泌，减轻内脂素诱导的HUVEC损伤。

3.5 黄连素与急性冠脉综合症（ACS）

查阅相关文獻仅发现万槐斌等对黄连素治疗ACS进行了相关临床研究。万槐斌等[26]观察黄连素联合小剂量阿托伐他汀对ACS患者血脂、hs-CRP和外周血循环内皮祖细胞（cEPC）的影响，将120例ACS患者随机分为对照组和观察组，每组60例，给予对照组阿托伐他汀40mg，1次/d，阿托伐他汀20 mg，1次/d，给予观察组黄连素300mg，3次/d，阿托伐他汀20 mg，1次/d，随访3个月。研究发现黄连素联合小剂量阿托伐他汀具有与大剂量阿托伐他汀相似的调脂、抗炎、促cEPC效应和安全性，对肝功能影响更小。

4 总结

既往和新近的临床试验及科学研究表明黄连素具黄连素有抗心力衰竭、抗心律失常、降血压、抗血小板聚集、抗心肌缺血、调血脂、抗动脉粥样硬化等作用[27-28]，其应用范围逐渐扩展，同时存在副作用小、价格低廉等优势，但药理机制尚不十分明确，临床相关研究数据资料有限，限制了黄连素在心血管领域的应用[30]。相信通过进一步研究，将来黄连素很可能成为一种重要的冠心病治疗

用药。

参考文献

[1] 颜小明，吴建军，颜季华.小剂量黄连素治疗慢性心力衰竭的临床观察.江西医药，2012，47（11）：887-888.

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