贵州省2010-2015年克-雅病病例监测结果分析

蒋维佳，焦 玲，黄 荷，李世军，刘 艳，朱英武，徐 竹，孙美璐，方旭明，韩 璐，熊 洁,蔡立君



贵州省2010-2015年克-雅病病例监测结果分析

蒋维佳1，焦 玲2，黄 荷1，李世军1，刘 艳3，朱英武2，徐 竹2，孙美璐2，方旭明2，韩 璐4，熊 洁2,蔡立君2

目的 分析2010-2015年贵州省克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)监测病例流行病学、临床特征、以及病例转归情况。方法 对贵州省克-雅病监测网络发现的疑似病例的流行病学、临床特征以及随访资料进行分析，同时结合病例脑脊液、血液标本的实验室检测结果。结果 2010-2015年贵州省报告的23例CJD疑似病例中发现CJD病例11例，其中sCJD临床诊断病例8例，sCJD临床疑似病例2例，gCJD确诊诊断病例1例。11例病例中，首发症状以快速进行性痴呆为主要表现，其次是精神症状、锥体外系症状、小脑症状和皮质性失明；临床症状中进行性痴呆为主要症状，其次是视觉或小脑障碍、肌阵挛、锥体系/锥体外系功能异常、无动性缄默；辅助检查以头颅核磁共振(MRI)异常为主(45.45%)；实验室检测脑脊液14-3-3蛋白阳性率较高(70%)，血液标本中朊蛋白基因(PRNP)检测129位氨基酸多态性均为M/M型，除1例gCJD确诊诊断病例PRNP基因检测发现D178N突变外，均未发现其它位点突变。11例CJD病例无季节、地区聚集性和职业倾向，以男性为主，年龄中位数在65岁，主要为汉族。流行病学史无特殊。对所有CJD病例在报告当年进行随访，失访率27%，大多数病例均在1年内死亡。结论 2010-2015年贵州省CJD病例中以sCJD为主，其流行病学特征与同期全国监测情况相符。首次在贵州省发现1例gCJD病例，其PRNP基因突变与2011-2014年全国CJD监测网络发现的gCJD突变位点均不相同，与河南2011-2013年间报告的2例遗传型朊蛋白病病例在临床表现及PRNP基因突变位点相似。

克-雅病；监测；特征

克-雅病(Creutzfeldt-Jakob Diseas，CJD)是由德国神经病理学家Creutzfeldt H.G.和Jakob A.M.发现的一类感染人类的朊病毒病，包括散发型(sCJD)、遗传或家族型(gCJD/fCJD)、医源型(iCJD)和变异型(vCJD)。克-雅病引起人类中枢神经系统不可逆的退行性病变，有通过神经外科手术、器官移植、脑垂体提取物注射以及输血途径进行传播的潜在风险[1]，且潜伏期长，病死率为100%。CJD在全球范围均有病例发生，年发病率为1/100万[2]。贵州省自2006年作为全国首批少数监测点即已纳入全国克-雅病监测网络，至今已开展CJD监测工作近10年，本研究重点分析2010-2015年贵州省CJD监测病例的临床特征、流行病学以及病例转归情况，为贵州省CJD的防控提供科学依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象 按照《全国克-雅病(CJD)监测方案(试行)》要求，将贵州省2010-2015年监测点医院报告的疑似CJD病例作为研究对象。入选标准：出现快速进行性痴呆、肌阵挛、视觉或小脑功能障碍、锥体/锥体外系功能异常、无动性缄默等临床症状和体征的病人；50岁以下出现精神症状和进行性痴呆病人。

1.2 标本采集与实验室检测 由监测点医院采集患者脑脊液2 mL、EDTA抗凝血标本3 mL。标本送至中国疾病预防控制中心朊病毒室进行脑脊液14-3-3蛋白检测、血PRNP基因129位氨基酸多态性检测。

1.3 统计学分析 卡方检验，对40%的格子理论频数小于5的数据用Fisher确切概率法。

2 结 果

2.1 病例概况 2010-2015年贵州省共报告CJD疑似病例23例，依据《全国克-雅病(CJD)监测方案(试行)》诊断标准，共发现CJD病例11例，其中sCJD临床诊断病例8例，占报告病例数的34.78%；sCJD临床疑似病例2例，占报告病例数的8.7%；gCJD确诊诊断病例1例，占报告病例数的4.35%。

表1 2010-2015年贵州省CJD监测病例数
Tab.1 Number of CJD cases detected in Guizhou Province,2010-2015

YearReportedcasesClinicaldiagnosedcasesProbablesCJDPossiblesCJDConfirmeddiagnosisgCJD201032102011601020123200201342002014410120153100Total23821

2.2 流行病学特征

2.2.1 时间分布 每年均有病例报告，主要在3月(5例)，7月(4例)和5、9月(各3例)。sCJD临床诊断病例和临床疑似病例也主要出现在3月(4例)、7、9月(2例)和5、12月(各1例)，经统计学分析各月份间无统计学差异(P>0.05)。

图1 2010-2015年贵州省CJD监测病例报告时间Fig.1 Monthly distribution of CJD detected cases in Guizhou Province,2010-2015

2.2.2 地区分布 11例病例中，长久居住地分布于贵州省6个市(州)9个市县。其中居住地在贵阳市较多，占比27.27%(3/11)，其余8个市县分别是开阳县、毕节市、纳雍县、六枝特区、惠水县、安顺市、平坝县、榕江县，均各自占比9.1%(1/11)。

2.2.3 人群分布：sCJD临床诊断病例职业分布广泛，sCJD临床疑似病例和gCJD确诊病例数较少，其职业分布主要是工人和农民。所有病例均否认有与CJD相关的职业接触史。 男女比例为8∶3，8名sCJD临床诊断病例中男女比例7∶1，2名sCJD临床疑似病例男女比例1∶1，1例gCJD确诊病例为女性。11例病例中，年龄最小的40岁，最大的76岁，年龄中位数65岁。民族以汉族为主(8/11)，其余分别为彝族、布依族和苗族。

表2 2010-2015年贵州省CJD病例职业分布情况
Tab.2 Population distribution of CJD cases in Guizhou Province,2010-2015

PopulationTypeProbablesCJDPossiblesCJDConfirmeddiagnosisgCJDWorker210Farmers211Engineer100Teacher300Total821

表3 2010-2015年贵州省CJD病例年龄分布情况
Tab.3 Age distribution of CJD cases in Guizhou Province,2010-2015

AgeProbablesCJDcasesPossiblesCJDcasesConfirmeddiagnosisgCJDcasesTotal≥402002≥500011≥605207≥701001

2.3 临床特征 11例病例中，首发症状以快速进行性痴呆为主，其次是精神症状、锥体外系症状、小脑症状和皮质性失明；临床症状中进行性痴呆为主要症状，其次依次是视觉或小脑障碍、肌阵挛、锥体系/锥体外系功能异常、无动性缄默，其它表现主要为精神异常。11例病例中均进行了头颅核磁共振(MRI)检测，5例MRI提示异常(45.45%)，主要表现为尾状核及壳核高信号，其中1例gCJD确诊诊断病例MRI还出现DW1显示对称性或不对称性皮质缎带征,DW1、FLAIR显示双侧丘脑枕(后结节)高信号。9例进行了脑电图检测，1例脑电图异常(11.11%)，表现为周期性的三相波。

图2 2010-2015年贵州省CJD病例首发症状Fig.2 Initial symptom of CJD detected cases in Guizhou Province,2010-2015

图3 2010-2015年贵州省CJD病例临床症状及检测情况Fig.3 Symptom and laboratory testing of CJD cases detected in Guizhou Province,2010-2015

2.4 既往史 1例sCJD临床疑似诊断病例曾因公在发病的26年前驻约旦2年半，其余病例均否认有出国史；1例sCJD临床诊断病例在发病前3年因肺癌切除术有过输血史外，其余病例均否认有输血史；所有病例均否认有家族史、神经外科及器官移植手术史、脑垂体提取激素使用史以及献血史。

2.5 实验室检测结果：11例病例中仅1例未采集脑脊液标本，其余均采集了血液和脑脊液标本，共计21份。经中国疾病预防控制中心朊病毒室检测，脑脊液中14-3-3蛋白阳性的病例7例(70%)；血液标本中朊蛋白基因(PRNP)检测129位氨基酸多态性均为M/M型，除1例gCJD确诊诊断病例PRNP基因检测发现D178N突变外，均未发现其它位点突变。

表4 2010-2015年贵州省CJD病例实验室检测情况
Tab.4 Laboratory testing of CJD cases in Guizhou Province,2010-2015

TypeLaboratorytestingCFSBlood14-3-3proteinPRNPgeneAllele129PositiveNegativeNomutationMutationM/MOthersProbablesCJD718080PossiblesCJD012020ConfirmeddiagnosisgCJD01/11/Total73101110

2.6 随访 所有诊断病例均在当年进行随访，3例sCJD临床诊断病例失访，失访率27%。8例sCJD临床诊断病例中，1例病情无明显变化，1例病情加重，3例死亡，死亡病例中2例在发病后1个月左右死亡，1例在发病后1年死亡；2例sCJD临床疑似诊断病例中，1例病情稳定后出院，1例病情无明显变化；1例gCJD确诊诊断病例发病后3个月死亡。

3 讨 论

人类CJD首次报道于1922年，目前不明原因的散发型CJD占85%左右、家族遗传型5%～15%、医源型1%左右，自首次报道以来其发病率一直保持稳定，散发型和家族遗传型CJD的发病率约1～2人/百万/年[3]。2010-2015年全国sCJD临床诊断病例占报告病例数波动于26.03%～44.14%之间， sCJD临床疑似病例占比波动于4.63%～11.98%之间，gCJD诊断病例占比波动于3.09%～4.65%之间，没有发现病例具有时间、地区以及人群聚集性[4-7]。我省2010-2015年CJD病例监测情况较全国大致相同。所有CJD病例均否认有流行病学相关史，主要为不明原因的sCJD。病例报告及发病时间无季节聚集性，地区分布上长久居住地以贵阳较多，但考虑就近就诊以及诊断水平等因素，总体地区分布不具有聚集性，也无明显职业倾向；发病年龄集中在65岁左右人群，性别分布上以男性较多；大多数CJD病例在发病后1年内死亡，与国内一些研究整体上患者生存时间<2年相一致[2]。

本研究发现，无论是临床诊断sCJD还是疑似sCJD，快速进行性痴呆均为主要首发症状和临床表现；辅助检查中MRI的异常较常见，脑电图异常表现不明显，脑脊液的14-3-3蛋白阳性率较高；血液标本中PRNP基因检测129位氨基酸多态性均为M/M型，符合我国汉族人群主要基因型特点[8]。提示临床医生遇到年龄65岁左右的人群，在排除了其他疾病引起的快速进行性痴呆后，可考虑克-雅病的可能，优先选择MRI检测，至少进行脑电图检测。如果MRI出现尾状核及壳核高信号或DW1显示对称性或不对称性皮质“缎带征”或DW1、FLAIR双侧丘脑枕(后结节)高信号的表现，或者脑电图出现周期性三相波，便可联系当地疾控中心，采集脑脊液和血液标本进行针对性检测。

研究中发现1例临床及首发症状均为进行性痴呆，脑电图见周期性三相波，MRI未见尾状核及壳核高信号和双侧丘脑枕(后结节)高信号，脑脊液14-3-3蛋白阳性的临床诊断sCJD患者，经后期随访了解最后确诊为病毒性脑炎，可见14-3-3蛋白阳性在脑炎患者中亦可出现。虽然14-3-3蛋白在诊断sCJD患者中敏感度为95.4%，但于雪凡、郭燕军等人分别在各自的研究中发现，在一些非CJD痴呆、脑损伤、脑炎、脑梗死和中枢神经系统感染等疾病中脑脊液14-3-3蛋白也呈阳性，因而此项检测不能成为CJD的鉴别诊断依据，需结合临床、影像及其它一些实验检测综合判定[9-10]。克-雅病确诊的金标准脑活检，由于有创性且风险性较高，患者家属接受程度低，很少能开展，因此对于CJD这种进展性疾病在未经脑组织活检确诊的情况下，病例随访具有非常重要的作用。随访过程中可动态监测患者病情进展、生存状态等情况，为CJD的深入研究可以提供更多资料。

本次研究首次在贵州省发现gCJD病例。该病例女性，50岁，苗族，务农，以快速进行性痴呆及精神症状为首发症状入院，否认患者家族中有类似病例，脑电图无典型异常，MRI尾状核及壳核高信号，DW1显示对称性或不对称性皮质缎带征，DW1、FLAIR显示双侧丘脑枕(后结节)高信号，脑脊液14-3-3蛋白阴性，129位氨基酸多态性为M/M型，219位氨基酸多态性为E/E型，PRNP基因检测发现特定的基因突变-D178N突变。依据《克-雅病诊断标准及处理原则》该病例为gCJD确诊病例，患者发病3个月后死亡。该病例的PRNP基因突变与2011-2014年全国CJD监测网络发现的gCJD突变位点V203I、E196A、E200K、T188K、R208H、V180I、T183A均不相同[4-7]，而与河南2011-2013年间报告的2例遗传型朊蛋白病病例在临床表现及PRNP基因突变位点相似[11]。gCJD占CJD病例的5%～15%，且有明显遗传倾向[3]，由于患者家属拒绝进一步对患者一级亲属采样，因而未能对该病例直系亲属情况进行深入调查PRNP基因分析。积极有效的宣传虽然可减少患者家属对疾病的恐惧心理，但由于至今尚无有效的治疗及预防措施，使得患者及家属存在一定心理负担，这也对我们医疗卫生工作者进一步研究该病的防治提供动力。

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Surveillance of Creutzfeldt-Jakob diseases cases in Guizhou Province, China,2010-2015

JIANG Wei-jia1,JIAO Ling2,HUANG He1,LI Shi-jun1,LIU Yan3,ZHU Yin-wu2, XU Zhu2,SUN Mei-lu2,FANG Xu-min2,HAN Lu4,XIONG Jie2,CAI Li-jun2

(1.GuizhouProvincialCenterforDiseasesPreventionandControl,Guiyang550004,China; 2.DepartmentofNeurology,GuizhouMedicalUniversityAffiliatedHospital,Guiyang550004,China; 3.DepartmentofNeurology,theSecondPeople'sHospitalofGuizhouProvince,Guiyang550004,China; 4.DepartmentofNeurology,thePeople'sHospitalofGuizhouProvince,Guiyang550004,China)

We analyze the epidemiology,clinical features,and outcome of the patients with Creutzfeldt-Jakob diseases (CJD) in Guizhou Province from 2010 to 2015. The epidemiology,clinical characteristics and follow-up data of CJD suspected patients obtained from Guizhou CJD surveillance network were analyzed. The testing results of cerebrospinal fluid (CFS) and blood from the patients were also collected and analyzed. Results showed that a total of 11 CJD cases was found from 23 reported CJD suspected patients in Guizhou from 2010 to 2015,including 8 probable sporadic CJD(sCJD) cases,2 possible sCJD cases and 1 genetic CJD(gCJD) case. In 11 cases,rapidly progressive dementia was the major initial symptom,following by mental symptoms,extrapyramidal symptoms,signs and cerebellum cortical blindness. Clinical symptoms of progressive dementia were the main symptoms,following by visual or cerebellar dysfunction,myoclonus,cone system/extrapyramidal dysfunction,and akinetic mutism. Most of cases were abnormal in MRI (45.45%) and 14-3-3 protein detection in CSF(70%). The 14-3-3 blood samples of prion gene 129 amino acids (PRNP) polymorphisms were M/M type,excepting for 1 case gCJD confirmed diagnosis cases with D178N mutation in PRNP gene. Eleven CJD cases did not show season and regional clusterings and vocational tendency. The majority of the cases were male,the median age was 65,and mainly were the Han nationality. For all cases of CJD reported during that year for follow-up,the lost-to-follow-up rate was 27%,and the majority of cases died within one year. The sCJD cases were the majority in CJD cases of Guizhou Province,2010-2015. The epidemiological characteristics were similar to the national monitoring cases in the same period.

CJD; monitoring; characteristics

Jiao Ling,Email: jiaoling5151@sina.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.05.010

焦 玲，Email:jiaoling5151@sina.com

1.贵州省疾病预防控制中心传防所，贵阳 550004； 2.贵州省医科大学附属医院神经内科，贵阳 550004； 3.贵州省第二人民医院神经内科，贵阳 550004； 4.贵州省人民医院神经内科，贵阳 550004

R512.99

A

1002-2694(2017)05-0436-05

2016-10-19 编辑：王晓欢