房颤与JPH2关系的研究进展

郭文静　董伟华

摘 要： 心房颤动（房颤）是临床上最常见的持续性的心律失常，是心脏疾病中重要的致死原因，影响着约1000万中国人的生命健康。随着年龄的增长，心脏跳动节律性失常的发生率将会不断增加，75歲以上人群可达到10%左右。房颤患病率的增长还与冠心病、高血压病和心力衰竭等疾病的增长密切相关，未来50年将成为最常见的心血管疾病之一。目前对其发病相关分子机制仍未完全揭示，本文就当前研究的房颤与JPH2关系做一综述。

关键词：房颤；JPH2； Ca2+

中图分类号：R541 文献标识码：A 文章编号：1003-9082（2017）05-0220-01

一、房颤与JPH2的关系

1.JPH2的结构、特征和功能

心肌细胞的收缩通过三个过程：神经肌接头的兴奋传递；兴奋收缩耦联；心肌细胞粗细肌丝滑行。关于兴奋收缩耦联过程中二联管的兴奋传递如何发生，目前尚未有完整的阐述，但已有研究表明横管膜和纵管膜间有一起连接作用的物质基础——膜耦联复合体（JMC），本文综述的JPH2是JMC上在二联管的兴奋传递中起主要作用的蛋白质。所有可兴奋细胞中都发现JPH家族的存在，不同的组织有不同的蛋白亚型，哺乳类动物由4个亚型： JPH1～JPH4，位于心肌的主要是JPH2。JPH蛋白结构包括N-末端区与横管膜连接，α螺旋样区具有弹性可调节二联管之间的距离和C-末端跨膜区插入纵管膜。电镜观察心肌细胞浆膜SR膜的距离约12nm，JPH2基因下调，二联管距离增大，Ca2+瞬变减弱。

2.JPH2与房颤发生关系

Beavers等报道阵发性房颤患者，编码JPH2蛋白的基因突变，突变的蛋白参与了阵发性房颤及结构性心脏病Ca2+瞬变异常的调节。基于之前观察研究的心肌肥厚病人心肌中JPH2基因突变引起的Ca2+信号通路改变，详细的阐述了JPH2可以通过影响Ca2+瞬变影响心肌的收缩，在房颤的分子发病机制中有一定作用。即他们认为成年小鼠JPH2基因缺陷导致的JMC破坏，可使心房收缩期肌质网膜释放出的Ca2+和Ca2+火花增加的RyR2和LTCCs的错误定位，胞浆内Ca2+水平的改变而诱导房性心律失常，房颤也可因此机制发生。

目前已有基因水平的研究发现，肥厚型心肌疾病患者中有两个JPH2编码区的错义突变点，并且和遗传性的阵发性房颤的心律失常JPH2基因突变有关。Beavers等研究者通过敲减小鼠心肌细胞特异性的JPH2基因后再与一个可以表达变异JPH2基因的转基因小鼠进行杂交，成功塑造了在同一小鼠体内有两个JPH2基因突变位点模型，该模型同时拥有两种突变JPH2蛋白以及野生小鼠JPH2蛋白的伪敲入小鼠杂合体，并且与有这些突变杂合子的患者有高度相似。此外，还有研究表明携带有人类JPH2基因第169位点（E169K）的谷氨酸-赖氨酸突变的小鼠，通过增加自发性肌质网Ca2+释放以及RyR2通道开放可能性提高了房颤的敏感性，以上结果均可提示肥厚型心肌疾病与引起JPH2蛋白功能改变的基因突变有关。但是肥厚型心肌疾病患者当中，房颤是最常见的持续性心律不齐。有趣的是，当今的报道很少在PH2基因突变表达的小鼠心肌肥大的描述。因此，一个可能的推测是心肌肥厚疾病的发生可能是通过目前还未被完全阐明的JPH2功能的降低机制触发的。比如在有些肥厚型心肌疾病病患者已发现存在JPH2基因405位点处丙氨酸到丝氨酸的突变，而这个突变本身并没有直接改变Ca2+的循环。也有人猜想JPH2功能的降低最初的仅是作为疾病的修饰性结果，增加了心律失常的易感性，提高了诱发心肌肥厚的舒张期Ca2+水平。也就是说，JPH2功能的降低有可能引起心律失常发生的敏感性增加，但还未引起心肌肥厚或心律失常的发生，如房颤。此外，有研究发现阵发性房颤心脏疾病患者（如心肌肥厚）的心房组织中JPH2和RyR2含量的比值减少，主要是由于RyR2的上调引起了JPH2的相对缺乏。有人推测JPH2的相对缺乏会促进RyR2的失稳定，引起Ca2+从肌质网膜渗漏，从而增加房颤的易感性。

由此可见，在慢性房颤病人，心房肌细胞JPH2表达或功能是否相对或绝对降低仍然有待确定，即JPH2功能表达的缺失是否是房颤最初触发发病机制的因素还待进一步研究，这提示我们一个可能的治疗心率失常的新靶点，为彻底治疗该疾病提供了新的机遇。

作者简介：郭文静（1988-），女，汉，河南商丘人，助教，研究生，硕士，商丘工学院， 心率失常有关的离子通道。