ABO血型不合异基因造血干细胞移植后纯红再障分析

谭小燕，娄世锋，张 颖，曾瀚庆，邓建川

(重庆医科大学附属第二医院血液科 400010)

·经验交流·

ABO血型不合异基因造血干细胞移植后纯红再障分析

谭小燕，娄世锋，张 颖，曾瀚庆，邓建川△

(重庆医科大学附属第二医院血液科 400010)

目的 探讨ABO血型不合对异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)及纯红再障(PRCA)发生的影响。方法 对该院2010年4月至2015年6月51例ABO血型不合allo-HSCT患者的病例资料进行回顾性分析，并选取同期ABO血型相合allo-HSCT患者作比较。结果 ABO血型不合对中性粒细胞植入、血小板植入、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、巨细胞病毒(CMV)感染均无影响；在ABO血型主要不合患者中红系恢复时间显著延长，输注红细胞量明显增多；其中3例患者发生PRCA，均为0型受者；2例用美罗华或血浆置换后缓解，1例因严重aGVHD死亡。结论 ABO血型主要不合影响allo-HSCT红系造血恢复并可发生PRCA。美罗华、血浆置换是有效的治疗措施。

ABO血型不合；异基因造血干细胞移植；纯红再障

ABO血型不合在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)中很常见，纯红再障(PRCA)是其主要并发症之一。本研究回顾性分析本院2010年4月至2015年6月ABO血型不合allo-HSCT患者的病例资料，并选取同期ABO血型相合allo-HSCT患者作比较，以探讨ABO血型不合对allo-HSCT以及PRCA发生的影响及治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年4月至2015年6月在本院接受allo-HSCT的患者。ABO血型不合患者共51例(男28例，女23例，中位年龄37岁)，其中ABO血型主要不合30例(包括8例双向不合)，次要不合21例。慢性粒细胞白血病(CML)12例，急性髓系白血病(AML)15例，急性淋巴细胞白血病(ALL)8例，非霍奇金淋巴瘤(NHL)5例，重型再生障碍性贫血(SAA)5例，骨髓增生异常综合征6例。同时选取性别、年龄、诊断相匹配的同期32例ABO血型相同的allo-HSCT患者作对照。对照组预处理方案、移植后细胞因子的使用及输入干细胞数均与观察组患者相近。移植方式为外周血干细胞移植或者外周血干细胞加骨髓干细胞移植。

1.2 预处理方案 采用改良的马利兰方案(Bu/CY2)：马利兰(Bu)4 mg·kg-1·d-1，每6小时1次(移植前6 d，移植前5 d，移植前4 d)；环磷酰胺(CTX)50 mg·kg-1·d-1(移植前3 d，移植前2 d)。非亲缘及半相合的allo-HSCT患者在上述预处理方案的基础上加用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)2.5 mg·kg-1·d-1，共2 d。

1.3 移植物抗宿主病(GVHD)的预防 采用环孢素A(CsA)、骁悉(MMF)及短程甲氨蝶呤(MTX)方案。

1.4 造血重建标准 外周血中性粒细胞连续3 d大于或等于0.5×109/L为粒细胞植活。不输血小板的情况下血小板连续3 d大于或等于20×109/L为血小板植活。红系恢复以骨髓象恢复正常，血红蛋白上升至男120 g/L，女100 g/L，且稳定3个月以上。

1.5 PRCA诊断标准 移植后网织红细胞数量超过60 d小于1%；骨髓穿刺涂片中红系前体细胞缺失。

1.6 ABO血型不合 将ABO血型不合分为2组，即主要不合组和次要不合组。主要ABO血型不合指受者体内含有针对供者红细胞抗原的凝聚素。供受者血型为A/B/AB→O或者AB→A/B。本文将双侧不合(A→B或B→A)亦归在主要ABO血型不合组进行分析。次要ABO血型不合指供者体内含有针对受者红细胞抗原的凝集素，供受者血型为O→A/B/AB或者A/B→AB。

表1 ABO血型不合与相合组allo-HSCT造血恢复时间及血制品输注情况比较

*：P<0.05，与ABO血型相合组比较。

1.7 供者干细胞处理 主要ABO血型不合allo-HSCT时干细胞产物去除了红细胞。双侧ABO血型不合allo-HSCT时干细胞产物去除了红细胞和血浆。

1.8 血液制品输注标准 移植后1个月内每日检测血常规，1个月后改为每周检查2～3次。血小板低于20×109/L或临床有出血倾向时输注单采血小板，当血红蛋白低于60 g/L或临床上贫血症状明显时输注浓缩红细胞。

1.9 随访 所有患者均从异基因造血干细胞回输之日开始随访，均随访至2016年3月。

2 结 果

2.1 植入情况 在ABO血型不合的allo-HSCT中，干细胞回输时无急性溶血反应的发生，随访中也无输血相关性溶血发生。与ABO血型相合组患者比较，无论是血型主要不合组(包括双向不合)还是次要不合组在中性粒细胞植入时间和血小板植入时间上差异均无统计学意义(P>0.05)。但和ABO血型相合组比较，主要ABO血型不合组红系造血恢复明显延迟(t=2.382，P=0.021)，红细胞输注量增多(t=2.976，P=0.004)，见表1。但ABO血型不合对aGVHD和CMV感染(检测到CMV-DNA阳性)没有影响(表2)。

表2 ABO血型不合与相合组allo-HSCTaGVHD和CMV感染比较(%)

2.2 PRCA发生情况 ABO血型相合组及ABO血型次要不合组allo-HSCT后均无PRCA发生。30例血型主要不合的allo-HSCT在移植后有3例(3/30，10%)发生了PRCA。3例患者均为O型受者，其中B供O者2例，A供O者1例。值得注意的是3例PRCA均为CML患者。

2.3 PRCA的临床转归 3例发生了PRCA的患者粒细胞、血小板植活时间与未发生PRCA的患者相近。经过长时间输注悬浮红细胞支持治疗，3例PRCA患者红系造血均未自行恢复。3例中1例因严重的aGVHD及感染于移植后67 d死亡；1例在移植后11个月开始使用美罗华及血浆置换治疗，在移植后19个月血红蛋白达100 g/L以上；1例在移植后10个月开始给予美罗华治疗，在移植后16个月血红蛋白达100 g/L以上(表3)。

表3 3例PRCA患者临床特点

CML-CP：CML慢性期；Allo-PBSCT：异基因外周血干细胞移植。

3 讨 论

由于人类白细胞抗原(HLA)系统与血型系统是独立遗传的，因此ABO血型不合在allo-HSCT中很常见，PRCA或红细胞植入延迟是ABO血型主要不合allo-HSCT的并发症之一[1]。本组30例ABO血型主要不合及主次要均不合的allo-HSCT中，红系恢复时间较ABO血型相合患者有明显延迟，且有3例发生了PRCA(10%)，符合文献报道的0%～29%的PRCA发生率[2]。本研究发现，ABO血型不合对粒细胞植入、血小板植入及对aGVHD和CMV感染的发生并无影响，这也与以前的报道一致[3]。

到目前为止，ABO血型不合allo-HSCT后发生PRCA的机制尚不完全清楚，较认可的原因是凝集素介导的免疫机制导致红细胞及其前体细胞的破坏[4]。报道指出当受者抗供者红细胞凝集素滴度高于1∶16时红系造血不出现，凝集素滴度降至1∶4以下甚至消失时红系造血才开始恢复。报道认为血型抗体对红系祖细胞无影响，只作用于比红系集落形成单位(CFU-E)及爆式红系集落形成单位(BFU-E)更晚期的红系细胞[5]。 笔者观察到本组PRCA的患者在红系造血恢复前抗供者红细胞凝集素滴度持续高水平，均高于1∶16，在红系造血恢复后滴度减弱甚至消失。3例PRCA患者红系造血恢复前血浆促红细胞生成素(EPO)水平均高于正常水平，提示PRCA的发生与血浆EPO水平不足无关。研究提示O型受者是ABO血型不合移植发生PRCA的主要危险因素，本组3例PRCA均发生在O型受者，一定程度上支持了报道的结果。文献报道的PRCA危险因素还包括抗A凝集素、移植前供受者感染乙型肝炎病毒、预处理方案为氟达拉滨/马利兰[2,6]。但本组3例PRCA中只有1例为A型供者，所有供受者均未感染乙型肝炎病毒，亦未采用含氟达拉滨的预处理方案。因此需要继续收集病例扩大样本量进一步分析和证实PRCA发生的相关危险因素。值得注意的是本组3例PRCA均为CML患者。既往有研究指出CML患者行ABO血型主要不合allo-HSCT后红系造血恢复延迟，但22例主要血型不合的患者中PRCA发生仅1例[7]。该发生率并不高于综合各种病种统计所报道的20%～30%的PRCA发生率。目前也并没有关于疾病种类与发生PRCA关系的报道，因此在ABO血型主要不合的allo-HSCT中，CML是否是PRCA的危险因素有待进一步研究。

Allo-HSCT后PRCA的治疗尚无统一方案。多数研究认为大部分PRCA患者除了定期输血支持外无需特殊治疗，红系造血能自行恢复[8]。当PRCA持续时间超过6个月时需采用其他必要的治疗措施，包括应用血浆置换、免疫抑制剂(糖皮质激素、抗人胸腺细胞球蛋白、CD20单克隆抗体、人免疫球蛋白、供者淋巴细胞输注)、间充质干细胞输注。促红细胞生成素是否有效存在争议。近期还有报道指出硼替佐米能有效治疗Allo-HSCT后PRCA[9-13]。Scholl等[14]指出在主要ABO血型不合的移植时，干细胞回输前输注供者型红细胞可降低受者抗供者红细胞凝集素的滴度，并减少移植过程中红细胞输注，且无PRCA发生。环孢素A或他克莫司可用于移植中预防GVHD的发生。有研究认为停用环孢素或他克莫司有利于移植物抗浆细胞效应，从而减少受者源的血型抗体，因此建议PRCA时暂停环孢素A或他克莫司。但是也有研究认为停用环孢素或他克莫司并不利于PRCA的改善，而早期停用免疫抑制剂有增加GVHD的风险。本组的3例PRCA均未特意停用环孢素A。

ABO血型主要不合的allo-HSCT中，红系造血恢复延迟，红细胞输注量增加，并可发生PRCA。PRCA在输血支持治疗不缓解时，应用美罗华和血浆置换治疗有效。CML是否是PACR发生的危险因素有待进一步研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.037

谭小燕(1986-)，博士，住院医师，主要从事出凝血疾病方面的研究。△

，E-mail:dengjccq@163.com。

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