急性药物性肝损伤患者肝脏硬度值测定及其影响因素分析

孙亚男，熊 峰，吴燕京，翟 云，于海滨，李 鹏，郭晓红，张世斌

首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心，北京 100069

急性药物性肝损伤患者肝脏硬度值测定及其影响因素分析

孙亚男，熊 峰，吴燕京，翟 云，于海滨，李 鹏，郭晓红，张世斌

首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心，北京 100069

目的分析急性药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)患者治疗前后肝脏硬度测量值(liver stiffness measurement，LSM)的变化及其相关影响因素。方法急性DILI患者30例，入院后完善肝功能等检测指标，并通过肝脏瞬时弹性超声(FibroScan，FS)测定其LSM，常规治疗2～6周后再次复查上述各项观察指标，通过多元相关分析探讨LSM的影响因素。结果30例急性DILI患者治疗前后LSM差异有统计学意义(P=0.013)；治疗前后检测TBIL、PTA的变化值与LSM变化量之间有相关性(P<0.05)；多元回归分析显示TBIL水平与LSM呈正相关。结论急性DILI患者的LSM随疾病好转呈下降趋势，TBIL会对LSM产生影响。

药物性肝损伤；肝脏硬度测量值；肝脏瞬时弹性超声；FibroScan

药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)是由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病，其在我国的发病率呈逐年上升趋势[1-2]，其中90%表现为急性DILI。瞬时弹性成像技术是应用超声波技术检测肝脏组织弹性程度的一种方法，法国Echosens公司基于该技术率先研发了一种纤维化扫描仪FibroScan，与肝组织穿刺活检相比，具有无创、便捷、廉价、可重复性高、危险性小等优点，被越来越广泛地应用于临床以评估肝脏疾病的进展及严重程度。但在临床应用中发现，FibroScan检测肝脏硬度测量值(liver stiffness measurement, LSM)会受到诸多因素的影响。在急性DILI患者中，测定LSM的动态变化并分析其相关影响因素的研究目前报道较少。在此，我们观察了一组急性DILI患者，并对以上问题进行了初步研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2014年5月-2015年10月北京佑安医院肝病消化中心住院治疗的急性DILI患者30例，男13例(43.3%)，年龄(42.15±14.48)岁(24～69岁)，女17例(56.7%)，年龄(49.88±13.15)岁(26～74岁)，差异无统计学意义(P=0.138)。诊断标准参照我国2007年《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》[3]。同时排除急性病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病等其他原因导致的肝脏疾病。

1.2 检测指标检测患者入院时肝功能、血常规及凝血功能指标，其中包括丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，ALB)、γ-谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、总胆汁酸(total bile acid，TBA)、胆碱酯酶(cholinesterase，CHE)、血小板(platelet，PLT)、凝血酶原活动度(prothrombin activity，PTA)，以上测定均为我院常规检测项目，动态观察治疗前后各指标的变化。

1.3 LSM测定应用瞬时弹性超声仪(法国Echosens公司开发的FibroScan 502 Touch)测定患者LSM，检测方法严格按照检测手册说明，患者取仰卧位，右上肢放于头部，将探头置于患者右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间，并垂直于皮肤，连续检测10次且成功率≥60%，四分位数间距低于测量中位数的1/3，取中位数为最终测定结果，单位为Kpa。

2 结果

2.1 急性DILI患者治疗前后LSM值及血生化指标比较治疗后LSM值较治疗前下降22例(73.3%)，较治疗前升高8例(26.7%)。根据样本K-S分析和P-P图分析，样本数据符合正态分布。治疗前后ALB、CHE、PLT比较，差异无统计学意义(P>0.05)，其余指标治疗前后差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 LSM值与血生化指标相关性分析采用Pearson法分析患者各生化指标变化量与LSM值变化量相关性，其中变化量=治疗前检验值-治疗后检验值。治疗前后TBIL、PTA的变化值与LSM值之间有相关性(P<0.05，见表2)。

检测指标治疗前治疗后P值LSM(Kpa)17.01±9.2513.66±8.280.013ALT(U/L)889.86±685.4166.18±41.130.000AST(U/L)504.54±422.0749.28±24.620.000TBIL(μmol/L)165.61±111.6250.98±44.740.000ALB(g/L)38.59±5.1538.73±4.440.853GGT(U/L)248.08±215.70159.54±156.350.000ALP(U/L)123.51±39.5885.37±28.410.000TBA(μmol/L)114.97±79.1729.24±42.280.000CHE(U/L)5982.43±1993.626212.87±1984.370.292PLT(×109/L)205.03±57.64216.77±69.810.202PTA(%)94.47±20.01106.80±17.960.000

表2 急性DILI患者LSM值与血生化指标的相关性分析

Tab 2 Correlation analysis between LSM and blood biochemical indicators in patients with acute DILI

检测指标治疗前r值P值治疗后r值P值变化量相关性r值P值ALT(U/L)-0.2960.1120.0020.990-0.0270.886AST(U/L)0.0570.7650.3180.0870.0400.833TBIL(μmol/L)0.4910.0060.4670.0090.4910.006ALB(g/L)-0.5910.001-0.6540.000-0.3070.099GGT(U/L)0.0390.8390.0250.897-0.0360.849ALP(U/L)0.1420.4540.4070.026-0.0100.957TBA(μmol/L)0.4400.0150.5850.0010.3030.103CHE(U/L)-0.4420.014-0.5560.001-0.1830.333PLT(×109/L)-0.1450.446-0.2300.221-0.2820.131PTA(%)-0.6380.000-0.4570.011-0.4480.013

2.3 LSM值与相关血生化指标的多元回归分析以LSM变化量为因变量，TBIL、PTA变化量为自变量，进行多元回归分析。结果显示差异有统计学意义(F=6.095，P=0.007，见表3)。TBIL的变化量与LSM值呈正相关(P<0.05，见表4)。

表3 LSM值变化量与TBIL及PTA变化量的多元回归分析

Tab 3 Multiple regression analysis on the change of LSM and the changes of TBIL and PTA

dfSSMSF值P值回归2456.479228.2406.0950.007残差271011.06337.447总变异291467.542

表4 LSM值变化量与TBIL及PTA变化量的多元回归分析

Tab 4 Multiple regression analysis on the change of LSM and the changes of TBIL and PTA

因变量非标准化系数偏回归系数标准误差标准化系数t值P值常量-1.5051.900-0.7920.435TBIL变化量0.0300.0150.3672.0830.047PTA变化量-0.1340.081-0.292-1.6580.109

3 讨论

FibroScan是基于肝脏瞬时弹性成像技术检测LSM的一种无创诊断方法，目前主要用于评估肝纤维化程度、预测肝硬化并发症及肝癌是否存在、评估肝脏炎症的恢复情况及肝衰竭的预后，乃至肝外疾病的诊疗[4-6]。随着近年来药品种类的增多，DILI的发生率明显增加，据统计，我国DILI患者占肝病患者的1%～5%[7]，占急性肝炎患者的10%，占急性肝衰竭患者的13%～30%[8]。Sagir等[9]应用FibroScan检测了20例不同原因引起的急性肝损伤患者的LSM值，发现在急性肝损伤中，即使没有明显的肝纤维化，LSM值依然会升高，其可能相关病理过程包括广泛炎症渗透、胆汁淤积、肝细胞肿胀及组织水肿，但具体机制还需进一步研究。Arena等[10]及Tapper等[11]研究显示在急性病毒性肝炎患者中，血清ALT的水平与LSM值呈正相关。

本文结果显示，在急性DILI患者中，治疗前后LSM值的差异呈现动态变化，差异有统计学意义。73.3%的患者呈下降趋势，26.7%的患者呈上升趋势。我们的观察显示，TBIL的水平与LSM值呈正相关，与Kim等[12]的研究结果相同，而与Arena等[10]及Tapper等[11]的报道不同，其可能原因与基础疾病不同有关，但仍需扩大样本量进一步研究。其次，本研究结果显示PTA变化值与LSM变化值有相关性，但多元回归分析显示PTA对LSM值无明显影响，可能与肝细胞损伤恢复较快有关。30例患者中，治疗后LSM值较治疗前未下降者8例，应警惕该部分患者是否有发展成慢性DILD及肝硬化的风险，定期随诊观察病情变化。

本研究样本量较少，且缺少肝穿刺病理结果，无法行LSM与肝脏病理的对比研究，下一步拟加大样本量，并增加肝穿刺检查，以进一步探讨不同肝脏病理损伤对LSM值测定的影响，并全面评估FibroScan在DILI患者中的应用价值。

[1]Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period [J]. Gastroenterology, 2005, 129(2): 512-521.

[2]Bjornsson ES, Bergmann OM, Bjornsson HK, et al. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland [J]. Gastroenterology, 2013, 144(7): 1419-1425.

[3]中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组. 急性药物性肝损伤诊治建议(草案) [J]. 中华消化杂志, 2007, 27(11): 765-767. Cooperative Group of Liver and Gallbladder Disease of Digestive Disease Branch of Chinese Medical Association. Diagnosis and treatment of acute drug-induced liver injury (Draft) [J]. Chin J Dig, 2007, 27(11): 765-767.

[4]富丽娜, 王怡, 王涌. 超声弹性成像与常规超声联合应用在乳腺病灶良恶性鉴别上的价值[J]. 中国医学计算机成像杂志, 2007, 13(2): 124-126. Fu LN, Wang Y, Wang Y. Ultrasound elastography and two-dimensional ultrasound imaging: combined application in differentiating benign breast lesions from malignant [J]. Chinese Computed Medical Imaging, 2007, 13(2): 124-126.

[5]丹海俊, 王燕, 丹海永. 实时超声弹性成像诊断甲状腺单发实性小结节[J]. 中国医学影像技术, 2010, 26(1): 63-65. Dan HJ, Wang Y, Dan HY. Diagnosis of small single solid thyroid nodules with real-time ultrasound elastography [J]. Chinese Journal of Medical Imaging Technology, 2010, 26(1): 63-65.

[6]Varghese T, Zagzebski JA, Rahko P, et al. Ultrasonic imaging of myocardial strain using cardiac elastography [J]. Ultrason Imaging, 2003, 25: 1-16.

[7]张盛, 熊枝繁. 药物性肝病的研究进展[J]. 中国明康医学, 2013, 25(1): 87-121. Zhang S, Xiong ZF. The research progression of DILI [J]. Medical Journal of Chinese People’s Health, 2013, 25(1): 87-121.

[8]刘晓燕, 陈婧, 王晓霞, 等. 3233例急性、亚急性、慢加急性肝衰竭病因特点分析[J]. 临床医学工程, 2012, 19(5): 823-825. Liu XY, Chen J, Wang XX, et al. Etiological analysis of 3233 patients with acute liver failure, subacute liver failure and acute-on-chronic liver failure [J]. Clinical Medicine & Engineering, 2012, 19(5): 823-825.

[9]Sagir A, Erhardt A, Schmitt M, et al. Transient elastography is unreliable for detection of cirrhosis in patients with acute liver damage [J]. Hepatology, 2008, 47(2): 592-595.

[10]Arena U, Vizzutti F, Corti G, et al. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography [J]. Hepatology, 2008, 47(2): 380-384.

[11]Tapper EB, Cohen EB, Patel K, et al. Levels of alanine aminotransferase confound use of transient elastography to diagnose fibrosis in patients with chronic hepatitis C virus infection [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10(8): 932-937.

[12]Kim SU, Han KH, Park JY, et al. Liver stiffness measurement using FibroScan is influenced by serum total bilirubin in acute hepatitis [J]. Liver Int, 2009, 29(6): 810-815.

(责任编辑：王全楚)

Analysis of the liver stiffness measurement and its influencing factors in patients with acute drug induced liver injury

SUN Ya’nan, XIONG Feng, WU Yanjing, ZHAI Yun, YU Haibin, LI Peng, GUO Xiaohong, ZHANG Shibin

Department of Gastroenterology and Hepatology, Beijing You’an Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China

Objective To analyze the change of liver stiffness measurement (LSM) and its related factors in patients with acute drug induced liver injury (DILI).Methods Thirty DILI patients were collected. A set of blood biochemical indicators were defined and tested, LSM was measured by liver transient elastography (Fibroscan,FS). Indicators were retested after 2～6 weeks’ regular treatment, and the multiple correlation analysis was used to explore the influence factors of LSM.Results LSM was significant differences before and after treatment (P<0.05).Changes of TBIL and PTA were related with the change of LSM (P<0.05). Multiple regression analysis suggested the levels of TBIL and LSM were positively correlated.Conclusion LSM values in patients with acute DILI are downtrend with the disease better. TBIL possibly influences LSM during FibroScan test.

Drug induced liver injury; Liver stiffness measurement values; Liver transient elastography; FibroScan

北京市医院管理局重点医学专业发展计划(ZYLX201610)

孙亚男，硕士研究生，住院医师，研究方向：肝脏病学。E-mail：sunyananjingle@sina.com

张世斌，主任医师，博士研究生，研究方向：消化病学和肝脏病学。E-mail：zhangshibinyayy@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.015

R575

A 文章编号：1006-5709(2017)03-0300-03

2016-07-18