肝脏少见转移性肿瘤3例

赵九英，王 燕，赵春梅，廖 兰，唐 钒

肝脏少见转移性肿瘤3例

赵九英，王 燕，赵春梅，廖 兰，唐 钒

肝脏肿瘤；转移性肿瘤；免疫组织化学；病例报道

例1男性，55岁，发现肝内占位2年余入院。2年前患者左侧乳房疼痛，外院诊断为“乳腺癌”，后行左侧乳腺切除术；CT平扫+增强：肝右前叶下段见类圆形混杂密度灶，大小7.67 cm×4.04 cm，增强扫描不均匀强化。例2女性，40岁，2012年因血压升高伴心悸气促入院，后行“右肾上腺嗜铬细胞瘤”切除术(图1)，2015年因巩膜黄染伴腰部酸胀，小便发黄3个月入院。B超：肝内探及片状不均质回声区，范围11.3 cm×8.8 cm，边界不清，形态不规则。CT示肝实质内见大片状混杂密度影，边缘不清，大小19.6 cm×11.6 cm，增强后不均匀强化，多考虑肝癌。例3男性，52岁，上腹部疼痛、不适1年入院。MRI示胰腺尾部有2个结节，境界清楚，脾血管位于结节间；肝右叶下段见多个低信号结节。临床诊断：胰腺癌伴肝转移可能。术中所见：胰腺尾部有一大小5 cm×3 cm×2 cm的质硬肿块，与脾蒂粘连紧密，活动度差；肝脏胆囊床背面、肝脏膈面有一直径1 cm的质韧包块。

病理检查 例1，眼观：肝组织一块，大小11 cm×10 cm×7 cm，其内有大小6 cm×5.5 cm×4.5 cm和一直径3 cm的灰白质脆肿块，无明显出血、坏死。镜检：肝实质内见异型增生的腺管结构(图2)，与周围肝细胞无明显分界。其内可见残存的正常胆管结构；瘤细胞中等大小，呈实性条索状及腺管样结构排列，间质促纤维反应明显；瘤细胞核卵圆形，可见核仁，核分裂易见(>5/10 HPF)；肿瘤性腺腔内未见明显分泌现象，可见神经侵犯；周围肝细胞分化良好，存在肝细胞脂肪变性，未见肝硬化背景。免疫表型：CK7、CK8、CK18、CK19、E-cadherin(图3)、p120、ER、PR均阳性；Hepa、Glypican-3、MOC31、CK20、CDX-2、HER-2、Villin均阴性；CEA灶阳性；Ki-67增殖指数约40%。

例2，眼观：(肝脏)穿刺组织一条。镜检：肝细胞分化良好，未见肝硬化背景，个别肝窦内见成团存在的瘤细胞(图4)，瘤细胞胞质稍嗜碱性，核仁明显。免疫表型：CK18、Syn、CgA、CD56(图5)和NSE均阳性；Hepa、Glypican-3、CK7、CK20、Villin、CDX-2、CA125、MC和vimentin均阴性；Ki-67增殖指数约3%。

例3，眼观：全切脾脏1个，脾脏大小10 cm×6.5 cm×2.5 cm，脾门处有一大小5 cm×3 cm×2.5 cm结节状肿块，外被包膜，切面灰白色，实性，质地中等，中央有血管穿过，脾脏切开未见结节和肿块。另有大小2 cm×2 cm×1.5 cm肝组织一块，其内有直径1 cm的灰白色结节。镜检：脾门肿块和肝脏结节均为梭形细胞构成的肿瘤(图6、7)，瘤细胞具有嗜酸性胞质和末端钝圆的细胞核，可见核旁空泡。瘤细胞呈束状排列，弥漫生长，核具有多形性，核分裂象易见，伴灶性出血、坏死，部分区域显示瘤组织与大血管壁紧密相连。免疫表型：SMA、Caldesmon、actin、vimentin均阳性，CD34为血管阳性，CD10、S-100、CD117、DOG1、BCL-2均阴性，Ki-67增殖指数为40%。

病理诊断：例1，肝脏转移性乳腺癌；例2，肝脏转移性恶性嗜铬细胞瘤；例3，肝脏转移性平滑肌肉瘤。

讨论 肝脏是实质器官中最常发生恶性肿瘤转移的器官[1]，死于恶性肿瘤的患者中，40%存在肝转移[2]。这可能与其肝动脉、门静脉双灌注供血系统的特点有关。在西方国家，肝脏转移性肿瘤远较肝脏原发性肿瘤更为常见，以美国为例，肝脏转移性肿瘤的发病率至少为肝细胞性肝癌的20倍以上[3]。我国原发性肝细胞性肝癌发病率高居全球首位，但肝脏转移性肿瘤的发病率仍是其1.2倍，在欧美则高达20倍[4]。肝脏转移性肿瘤是恶性肿瘤发展的终末阶段，是导致肿瘤患者死亡的主要原因。肝脏转移性肿瘤，最常见的为结直肠癌来源的。但在近来的临床工作中，其它部位原发的肿瘤发生肝脏转移的病例也日趋增多。因此对于肝脏转移性肿瘤与肝脏原发性肿瘤的诊断与鉴别诊断至关重要。

男性乳腺癌非常罕见，约占所有乳腺癌的1%。有研究显示，相对于女性乳腺癌，男性乳腺癌更容易发生局部扩散和腋淋巴结转移，是女性乳腺癌的1.6倍，这可能与男性乳腺组织少而淋巴组织密集有关，而腋窝淋巴结有无转移是影响男性乳腺癌预后的重要因素[5]。男性乳腺癌以浸润性导管癌为主，其细胞分化程度低、异型性大、核分裂象增多、并且常出现病理性核分裂象，肿瘤恶性程度高，这主要与男性乳腺组织通常不发育，主要以纤维结缔组织组成的间质和乳腺的导管系统所组成，几乎不含小叶组织有关[6]。由于男性乳腺癌发病率低，临床症状不典型，明确诊断时大部分患者已为晚期，所以应引起医师高度重视。乳腺癌发生肝转移首先要与肝脏原发性腺样肝细胞癌、胆管细胞癌及结直肠癌肝转移等病理类型相鉴别，肝细胞性肝癌一般具有肝硬化背景、肝板样结构；胆管癌具有硬化间质、胆栓形成及胆管上皮细胞非典型增生的过渡性改变。例1镜下观察均未见上述典型改变。其次鉴别还要辅助免疫表型，免疫组化标记Hepa、Glypican-3阴性不支持腺样肝细胞癌；CK7和CK19通常在胆管细胞癌中阳性，但是胆管细胞癌的诊断尚需要排除肝外转移性腺癌。Villin、CK20和CDX-2均阴性，也排除了最为常见的消化道来源转移性腺癌。而ER、PR及E-cadherin和p120均阳性支持乳腺浸润性导管癌转移。与其它某些癌症一样，乳腺癌往往更倾向于转移到某些特定组织。对乳腺癌来说，转移至骨和肺组织的频率最多，其次是肝和脑，多数是通过肝动脉的血性转移至肝脏[7]。

①②③④⑤⑥⑦

图1 肾上腺嗜铬细胞瘤，包膜完整 图2 肝脏内转移瘤：肝内见异型增生的腺管结构，瘤细胞排列成实性条索状及腺管样结构，周围肝细胞分化良好 图3 肝脏内转移瘤：瘤细胞表达E-cadherin，SP法 图4 肝脏内转移瘤：瘤细胞团位于肝窦内，周围肝细胞分化良好 图5 肝脏内转移瘤：瘤细胞表达CD56，SP法 图6 肝脏内转移瘤：肝实质内见异型增生的梭形细胞团，周围肝细胞分化良好 图7 脾脏平滑肌肉瘤：瘤细胞核分裂象活跃

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤是以分泌儿茶酚胺类激素为主的一种临床少见的神经内分泌肿瘤。嗜铬细胞瘤来源于肾上腺髓质，副神经节瘤则来自肾上腺外的嗜铬组织。临床症状及体征与儿茶酚胺分泌过量有关，表现有高血压、头痛、心悸、高代谢状态、高血糖、多汗等个体差异比较大。恶性嗜铬细胞瘤仅占嗜铬细胞瘤的10%左右，具有生长缓慢，恶性度高的特点。转移是唯一确诊恶性的指标，常见转移部位多为淋巴结、骨、肺、肝。本文例2患者3年前因血压升高伴心悸气促等嗜铬细胞瘤典型症状入院，行相关检查诊断为嗜铬细胞瘤。3年后因巩膜黄染伴腰部酸胀，小便发黄入院治疗，最后确诊肝脏转移性恶性嗜铬细胞瘤。

肾上腺部位原发的肾上腺嗜铬细胞瘤单纯依靠病理学形态无法准确判断良恶性，有以下病理特点时，提示恶性倾向：广泛大片坏死、肿瘤巨大、小细胞为主要成分、血管及广泛局部侵犯[8]。肿瘤直径是目前临床上预测恶性嗜铬细胞瘤最可靠的指标之一，当肿瘤直径>5 cm被认为与恶性存在显著相关[9]。嗜铬细胞瘤肝转移与其它肝转移瘤鉴别诊断主要依靠患者病史与免疫组化。当嗜铬细胞瘤的定性、定位诊断明确后，应及早进行手术治疗。恶性嗜铬细胞瘤患者总体预后较差，5年生存率仅20%～50%。术后复发和转移通常发生在2～5年内[10]，因此所有患者术后均应定期复查，特别是儿童、青年及有嗜铬细胞瘤家族史的患者。肾上腺嗜铬细胞瘤主要通过血行转移，最常见的转移部位是骨骼、肝、淋巴结、肺，其次为脑、胸膜、肾。

平滑肌肉瘤是一种具有明确平滑肌分化特点的细胞构成的软组织肉瘤，约占成人肉瘤的15%[11]。本文例3病理检查脾静脉穿过肿瘤，部分瘤组织与脾静脉粘连紧密，考虑其来源可能与脾静脉周围平滑肌有关。原发于腹腔的间叶性肿瘤以胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)最为常见，且部分GIST可显示平滑肌细胞分化，由于GIST具有独特的治疗经过，故在鉴别诊断中，首先需鉴别排除GIST。抗体CD117、CD34、DOG1免疫组化标记具有鉴别意义，例3均为阴性。此外需鉴别的其他间叶性肿瘤有孤立性纤维性肿瘤，镜下为胶原背景中可见短梭形细胞，核空泡状，染色质散在分布。少许肿瘤有坏死，可见较多核分裂象，免疫组化标记CD34、CD99阳性，肌源性标志物为阴性。结合病理形态，较易与低分化癌、血管肉瘤、滤泡树突细胞肉瘤、恶性外周神经鞘瘤及炎性肌纤维母细胞瘤等其他间叶梭形细胞肿瘤鉴别。脾脏平滑肌肉瘤是具有明显侵袭性的恶性肿瘤，可浸润周围组织及脏器，并发生远处转移。最常见的远处转移部位为肝和肺，发生率分别为53%和47%，起源于大血管的平滑肌肉瘤更易发生远处转移。该例肉瘤附着于脾门厚壁静脉处，并且已有肝脏转移，临床治疗主要为原发瘤和转移瘤的切除，故早期发现、早期诊断是提高此类肿瘤术后生存率的主要手段。

肿瘤转移主要有淋巴结转移、血道转移、种植转移和直接转移，以淋巴结转移最常见。远处靶器官转移的发生也不是随机的，早在1889年Paget在对700多例乳腺癌的转移进行分析后，发现转移具有明显的器官倾向，并提出有名的“种子和土壤”学说。目前有三种理论来解释这种归巢现象：(1)选择性生长：即肿瘤细胞从血液循环或者淋巴循环向组织内的渗透是广泛存在的，但只在具有适合的生长因子和细胞外基质的环境中生存；(2)肿瘤细胞只选择性地在归巢器官的内皮表面附着生长；(3)肿瘤细胞只向产生特异的水溶性吸附因子的器官趋化[12]。由于肝脏特殊的解剖学结构，肝脏成为实质器官中最常发生恶性肿瘤转移的器官，使得肝脏占位性病变的病理诊断显得尤其复杂。肝脏肿瘤的明确诊断在基于形态学特点的同时必须结合患者的临床资料，并且辅以免疫组化标志物三结合的统一。免疫组化检测是肝脏肿瘤病理诊断和鉴别诊断中有效的辅助手段。

本文通过总结肝脏转移性肿瘤的临床病理资料、免疫表型，结合国内外文献复习，归纳出3例肝脏转移性肿瘤的临床病理学特征，有助于提高临床病理医师对该病的认识，加强随访和复查，避免漏诊、误诊。同时通过对转移途径的分析研究，有助于临床医师对肝脏转移性肿瘤患者制定合理手术方式和治疗方案。

[1] Chang A, Ganz P, Hayes D,etal. Oncology: evidence-based approach[M]. New York: Springer, 2006:449-486.

[2] Weiss L, Gilbert H. Liver metastasis[M]. Boston: GK Hall Medical Publishers, 1982:2-18.

[3] Braunwald E, Kasper D, Houser S,etal. Harrison’s principles of internal medicine[M]. 13th ed. New York: McGraw Hil, 1993:1495-1498.

[4] 童 颖, 杨甲梅. 转移性肝癌的治疗现状[J]. 中国医师杂志, 2000,2(4):197-199.

[5] 方 红, 夏 超. 男性乳腺癌6例临床分析[J]. 安徽医学, 2012,32(1):49-50.

[6] Sousa B, Moser E, Cardoso F. An update on male breast cancer and future directions for research and treatment[J]. Eur J Pharmacol, 2013,717(1-3):71-83.

[7] Weigelt B, Peterse J L, van't Veer L J. Breast cancer metastasis: markers and models[J]. Nat Rev Cancer, 2005,5(8):591-602.

[8] 郑雅文, 张新伟, 战忠利, 等. 1例恶性嗜铬细胞瘤多发转移的多学科协作诊疗[J]. 中国临床肿瘤, 2013,40(21):1332-1336.

[9] Zelinka T, Musil Z, Duskova J,etal. Metastatic pheochromocytoma: does the size and age matter?[J]. Eur J Clin Invest, 2011,41(10):1121-1128.

[10] Qi Y, Su T, Zhang X,etal. Gene expression profiles of phaeochromocytomas with ERBB2 overexpressionreveal a new molecular mechanism tumourigenicity[J]. Clin Endocrinol, 2012,77(3):399-406.

[11] Fletcher C D M. 肿瘤组织病理学诊断:下卷[M]. 回允中, 主译. 北京: 北京大学医学出版社, 2009:1564-1565.

[12] 龚 琳, 周黎明. 肿瘤转移的分子生物学机制[J]. 四川生理科学杂志, 2013,35(2):88-91.

昆明医科大学第二附属医院病理科，昆明 650101

赵九英，女，硕士，医师。E-mail: 15198914969@163.com 王 燕，女，博士，副主任医师，通讯作者。E-mail: 18988406369@163.com

时间：2017-4-17 18:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.033.html

R 735.7

B

1001-7399(2017)04-0470-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.033

接受日期：2016-12-16