老年人长期联合应用雷贝拉唑和氯吡格雷的安全性研究

黄海，赵尚敏，陈洁，保志军，于晓峰

复旦大学附属华东医院消化内科，上海200040

老年人长期联合应用雷贝拉唑和氯吡格雷的安全性研究

黄海，赵尚敏，陈洁，保志军，于晓峰

复旦大学附属华东医院消化内科，上海200040

目的评价老年人长期联合应用雷贝拉唑和氯吡格雷的安全性。方法选取2002年1月—2012年6月服用氯吡格雷抗血小板治疗的老年患者，其中长期联合应用雷贝拉唑的设为联合组，未服用质子泵抑制剂的设为对照组，进行前瞻性随访。比较2组随访期间各种并发症和不良事件，包括慢性腹泻、肺部感染、消化道出血、骨折、主要心血管不良事件（MACE，包括心肌梗死、靶血管血运重建、脑卒中、心源性死亡）和全因死亡的发生，评价雷贝拉唑联合氯吡格雷与各种不良事件的相关危险度。结果完成随访的388例联合组（男/女：255/133）与381例对照组（男/女：262/119）相比，联合组的消化道出血发生率较对照组降低（6.70% 12.86%），经多因素Cox回归分析对影响因素（如年龄、性别、吸烟史、体质指数、高血压、糖尿病、高脂血症、合并用药等）进行校正后，2组之间差异有统计学意义（adjusted hazard ratio AHR：0.76，95%CI:0.51～0.92，＜0.01）。2组的慢性腹泻（7.73%5.51%，AHR：1.43，95%CI:0.68～2.99）、肺部感染（18.81%16.01%，AHR：0.94，95%CI:0.45～3.73）、骨折（4.90%3.94%，AHR：0.91，95%CI:0.37～4.12）、MACE（19.32%17.59%，AHR：1.05，95%CI:0.42～2.56）和全因死亡（11.34%9.71%，AHR：1.18，95%CI: 0.70～3.18）的发生率之间差异均无统计学意义（＞0.05）。结论老年人长期联合应用雷贝拉唑和氯吡格雷没有增加腹泻、肺部感染、骨折、MACE和全因死亡的风险，能够降低消化道出血的发生率。

老年人；质子泵抑制剂；氯吡格雷；安全性

目前质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）广泛应用于消化道出血、胃食管反流病、消化性溃疡和幽门螺杆菌感染等疾病，其中老年患者的处方比例更高，剂量更大，疗程更长。2009年起陆续有研究发现氯吡格雷加用PPI可增加心肌梗死和急性冠脉综合征的发病率[1-2]，因此老年人长期联合应用氯吡格雷和PPI的安全性成为临床关注的重点。

我们通过对长期联合应用雷贝拉唑和氯吡格雷的老年人进行前瞻性研究，随访并发症和不良事件，包括慢性腹泻、肺部感染、消化道出血、骨折、主要心血管不良事件（MACE，包括心肌梗死、靶血管血运重建、脑卒中、心源性死亡）和全因死亡的发生，分析联合用药对不良事件的影响，明确老年人长期联合应用雷贝拉唑和氯吡格雷的安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2002年1月—2012年6月华东医院老年科门诊及住院患者800例，入选标准：（1）年龄≥60岁；（2）服用氯吡格雷75 mg qd抗血小板治疗＞4周。其中长期联合应用雷贝拉唑400例设为联合组。长期联合应用的定义为：同时服用雷贝拉唑和氯吡格雷的累积时间超过随访时间的80%，雷贝拉唑剂量为每日或至少隔日10 mg。单用氯吡格雷，未服用PPI的400例设为对照组。排除标准：血小板计数＜109/ L、严重肝肾功能不全、美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能Ⅳ级、恶性肿瘤患者。

1.2 研究方法 本研究采用回顾和前瞻性的研究方法，根据研究对象入选标准，回顾性收集2002年1月—2012年6月的入选病例，对入选病例进行前瞻性随访，随访起点为2012年7月，随访终点为2013年12月。入选时及前瞻性随访期间每6个月检测凝血酶原时间、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板、血红蛋白、肝功能、肌酐、尿酸、肌酸磷酸激酶（CPK）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。记录随访期间各种并发症和不良事件，包括慢性腹泻、肺部感染、消化道出血、骨折、MACE和全因死亡的发生，比较2组间不良事件的发生率。

1.3 统计学分析 采用STATA 8.0统计软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，2组资料均数比较采用检验，不符合正态分布的采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以构成比表示，采用Pearson卡方检验或Fisher's精确检验比较组间差异。采用Kaplan-Meier法评价不良事件发生率，以log-rank检验进行显著性检验。采用多因素Cox风险比例模型进行影响因素校正及独立影响因素筛选，应用风险比（HR）和95%可信区间（95%CI）评价雷贝拉唑联合氯吡格雷与各种不良事件的相关危险度。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组基线结果 2组各入选400例，联合组年龄60～91岁，平均（76.9±11.6）岁，其中 60～69岁 75例，70～79岁239例，80～91岁86例；对照组年龄60～86岁，平均（74.3±12.7）岁，其中 60～69岁 87例，70～79岁242例，80～86岁71例。随访结束时共失访31例（7.8%），其中联合组12例，对照组19例。2组的平均随访时间49.8个月（18～141个月），联合组对照组：49.750.0（个月），＜0.05。入选时的基线资料显示，联合组较对照组有更高的既往消化性溃疡发生率（9.3%1.0%），＜0.05，除外消化性溃疡病史，2组入选时在年龄、性别、体质指数、吸烟史、既往病史、合并用药和临床检查等方面相比差异均无统计学意义。见表1。

表1 联合组与对照组的基线结果比较[,%;(±s)]

表1 联合组与对照组的基线结果比较[,%;(±s)]

注：与对照组相比，*＜0.05

项目 联合组=388对照组=381值年龄男性（%）体质指数 (kg/m2)吸烟史既往病史消化性溃疡高血压糖尿病高脂血症脑梗死周围血管疾病心肌梗死慢性阻塞性肺疾病合并用药他汀类ACEI/ARB阿司匹林受体阻滞剂钙离子拮抗剂肾上腺皮质激素临床检查凝血酶原时间 (s)纤维蛋白原 (g/L) D-二聚体 (mg/L)血小板（109/L）血红蛋白（g/L）ALT（IU/L）AST（IU/L）肌酐（ mol/L）CPK（IU/L）三酰甘油（mmol/L）胆固醇（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）76.9 255（65.7%）24.6±2.9 261（67.3%）74.3 262（68.8%）24.5±3.1 247（64.8%）0.23 0.35 0.66 0.36 36（9.28%）295（76.0%）117（30.2%）139（35.8%）242（62.4%）34（8.8%）41（10.6%）130（33.5%）4（1.05%）290（76.1%）104（27.3%）138（36.2%）256（67.2%）38（10.0%）33（10.7%）116（30.4%）0.013*0.85 0.47 0.52 0.41 0.44 0.70 0.59 353（91.0%）272（70.1%）105（27.1%）186（47.9%）169（43.6%）21（5.4%）355（93.2%）275（72.2%）110（29.0%）177（46.5%）152（40.0%）9（2.4%）0.46 0.39 0.56 0.62 0.37 0.20 13.3±0.7 2.6±0.8 0.5±0.2 132±34 116±23 37.8±15.8 32.0±11.5 76.4±20.7 48.7±22.4 1.7±0.5 6.0±1.1 3.0±0.9 0.9±0.1 13.2±0.8 2.8±0.8 0.5±0.2 130±31 121±25 35.4±13.8 33.2±11.2 73.9±18.1 54.5±26.3 1.6±0.5 5.8±0.9 2.9±0.8 0.9±0.1 0.51 0.38 0.37 0.54 0.29 0.42 0.62 0.35 0.18 0.30 0.37 0.39 0.88

2.2 随访临床生化指标结果 联合组与对照组的临床生化指标在随访结束时与起始相比差异无统计学意义。见表2。

2.3 随访并发症与不良事件结果 在随访期间，联合组的消化道出血发生率较对照组降低（6.7%12.86%），2组间差异有统计学意义（HR：0.72，95% CI：0.54～0.89，＜0.01），经多因素Cox回归分析对影响因素（如年龄、性别、吸烟史、体质指数、高血压、糖尿病、高脂血症、合并用药等）进行校正后，2组之间差异仍有统计学意义（AHR：0.76，95%CI: 0.51～0.92,＜0.01）。2组之间的慢性腹泻、肺部感染、骨折、MACE和全因死亡的发生率差异无统计学意义。见表3。

3 讨论

氯吡格雷需要经细胞色素P450酶（包括CYP2C19和CYP3A4）氧化为活性产物，从而发挥抗血小板作用。大部分PPI由细胞色素P450酶代谢，理论上有可能因竞争性抑制作用影响氯吡格雷的代谢，降低其抗血小板效果。与年轻人相比，老年人服用氯吡格雷后消化道出血的风险增加，因此更需要联合应用PPI以保护胃黏膜，但老年人的肝脏代谢药物能力下降，更易发生氯吡格雷和PPI联合用药的不良反应。雷贝拉唑主要通过非酶降解而不依赖细胞色素P450酶，但其代谢产物硫醚复合物对 CYP2C19有抑制作用，在理论上也会影响氯吡格雷的代谢，然而临床研究发现雷贝拉唑与氯吡格雷之间没有明显的药物相互作用[3]。本研究用流行病学调查的方法研究老年人联合应用雷贝拉唑与氯吡格雷的安全性。

国内外针对老年人氯吡格雷和PPI联合用药的研究较少，结论也不一致。Rassen等[4]报道联合应用氯吡格雷和 PPI的老年人心肌梗死和死亡风险增加，但没有显著性差异（OR：1.22,95%CI：0.99～1.51）。郁琼等[5]报道联合老年人联合应用氯吡格雷和PPI与MACE发生风险无关（HR：1.10，95%CI：0.56～2.19）。本研究结论与之相似，显示老年人联合应用雷贝拉唑和氯吡格雷与 MACE和全因死亡无明显相关。与之相反，Juurlink等[2]报道在急性心肌梗死的老年患者中，联用PPI与急性心梗再入院显著相关（OR：1.27，95%CI：1.03～1.57）。Mahabaleshwarkar等[6]对联合应用氯吡格雷和PPI的老年人进行研究，发现联合用药与全因死亡增加相关（OR：1.40，95%CI：1.29～1.53），与 MACE发生风险无关（OR：1.06，95%CI：0.95～1.18）。这些研究显示联用 PPI可导致不良事件风险增加，其原因可能有：相关研究多为回顾性队列分析，研究方法有局限性；医师更倾向于对病情更重的患者联合PPI治疗；老年患者常合并多种慢性疾病，服用多种药物，已证实他汀类、华法林、钙通道阻滞剂等药物也会降低氯吡格雷的代谢，可能导致不良事件增加。

表2 联合组与对照组的随访前后生化指标比较

表3 联合组和对照组的并发症及不良事件比较

近年来许多研究重点关注长期应用PPI产生的不良反应，主要包括肠道细菌感染、肺炎、骨折和营养不良性贫血等。（1）有研究发现PPI可能增加肠道难辨梭状芽孢杆菌感染的风险[7]，其机制可能是PPI抑酸促进肠道菌群生长和细菌移位。但难辨梭状芽孢杆菌感染还有其他易感因素，如使用广谱抗生素、高龄和合并其他慢性疾病等，也有学者认为尚无明确证据表明PPI与难辨梭状芽孢杆菌感染相关[8]。（2）Meta分析显示应用PPI增加社区获得性肺炎的风险[9]，其机制可能是PPI抑酸导致上消化道细菌异常定植，致病菌误吸可引起肺炎。但胃食管反流也是肺炎发生的危险因素[10]，而胃食管反流病多数应用PPI，可能导致原发性偏倚。也有研究发现PPI诱发肺炎的风险随着用药时间的推移而逐渐下降[11]，所以长期应用PPI是否会诱发肺炎尚有争议。（3）有研究发现长期应用PPI增加骨折的风险[12-14]，其机制可能是PPI减少钙的吸收，导致骨质疏松和骨折。但也有学者发现长期应用PPI未增加骨折和骨质疏松的风险[15-16]。（4）有研究认为长期应用PPI会影响老年人维生素B12和铁的吸收[17-18]，可能导致营养不良性贫血。但目前并无足够的依据支持在PPI使用期间补充维生素B12和铁剂，或限制维生素B12和铁缺乏患者使用PPI。综上所述，长期应用PPI的各种不良反应目前尚不明确。本研究对长期应用雷贝拉唑的老年人进行随访，发现用药前后的慢性腹泻、肺部感染和骨折的风险没有显著增加，血红蛋白也无显著降低。最近Attwood等[19]也报道长期应用（5～12年）PPI后未出现各种不良反应，与此次研究结论相符。

本研究的联合组与对照组消化道出血发生率有差异（HR：0.72，95%CI：0.54～0.89，＜0.01），结合入组时联合组较对照组有更高的消化性溃疡发生率（9.3%1.0%，＜0.05），推测老年人长期应用雷贝拉唑可显著降低消化道出血的风险，与之前一些研究的结论相符[20-21]。

老年人由于多种疾病并存，需要服用多种药物，《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》建议老年人优先选用与其他常用药物相互作用较少的PPI，如泮托拉唑、雷贝拉唑[22]。本研究认为老年人长期联合应用雷贝拉唑和氯吡格雷安全有效，能显著降低消化道出血的风险，没有增加慢性腹泻、肺部感染、骨折、MACE和全因死亡的风险。

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（本文编辑：邓春光）

The Safety of Long-term Combined Application of Rabeprazole and Clopidogrel in the Elderly

Huang Hai,Zhao Shangmin,Chen Jie,Bao Zhijun,Yu Xiaofeng
Department of Gastroenterology,Huadong Hospital Affiliated to Fudan University,Shanghai,200040,P.R.China

Objective To estimate the safety of long-term combined application of rabeprazole and clopidogrel in the elderly.Methods A prospective and retrospective follow-up study was carried out in elderly patients taking clopidogrel from January,2002 to June,2012,including theelderlyw ith long-term combined applicationofclopidogreland rabeprazolein combined group and the elderly w ith no application of proton pump inhibitors in control group;the occurrence of complications and side effects in the 2 groups were compared,including chronic diarrhea,pneumonia,gastrointestinal bleeding,fracture,major adverse cardiovascular events(MACE,such as myocardial infarction,target lesion revascularization,ischem ic stroke and cardiac death)and the occurrence of all-cause death.Results The follow-up was completed in 388 patients in combined group (male/female:255/133)and 381 patientsin controlgroup(male/female:262/119);theoccurrenceof gastrointestinal bleeding in combined group was lower than that in control group(6.70% 12.86%)and Cox regression analysis showed outa difference ofstatisticalsignificancebetween the2groups(AHR:0.76,95%CI:0.51-0.92,＜0.01);Thereexisted no significantdifference between the 2 groups in the occurrence of chronic diarrhea(7.73%5.51%,AHR:1.43,95%CI:0.68-2.99),pneumonia (18.81%16.01%,AHR:0.94,95%CI:0.45-3.73),fracture(4.90%3.94%,AHR:0.91,95%CI:0.37-4.12),MACE (19.32%17.59%,AHR:1.05,95%CI:0.42-2.56)and all-causedeath(11.34%9.71%,AHR:1.18,95%CI:0.70-3.18). Conclusions The long-term combined application of rabeprazole and clopidogrel in elderly patients w ill not increase the risk of chronicdiarrhea,pneumonia,gastrointestinalbleeding,fracture,MACEand all-causedeath,and the occurrenceofgastrointestinal bleeding may be reduced.

the elderly;proton pump inhibitor;clopidogrel;safety

2016-04-07）