子宫内膜样腺癌合并盆腔淋巴结淋巴管肌瘤病的临床病理分析

朱 琳，周 莉，秦东瑞，迟亚松，马广贞

子宫内膜样腺癌合并盆腔淋巴结淋巴管肌瘤病的临床病理分析

朱 琳1，周 莉1，秦东瑞1，迟亚松2，马广贞1

目的 探讨淋巴结淋巴管肌瘤病(lymphangiomyomatosis, LAM)的临床病理学特征。方法 复习1例子宫内膜样腺癌合并盆腔淋巴结LAM的临床资料及病理特征，对其行HE及免疫组化EnVision法染色并复习相关文献。结果 子宫内膜呈高-中分化子宫内膜样腺癌改变，盆腔淋巴结被膜及髓质内见增生的LAM细胞呈梭形、上皮样或多角形，围绕腔隙排列，细胞质嗜酸性或空泡样，细胞无明显异型性，未见核分裂象。免疫表型：SMA、Caldesmon、desmin、vimentin、ER和PR均阳性，腔隙内衬细胞CD34和D2-40均阳性，上皮样瘤细胞HMB-45阳性，Melan-A阴性，Ki-67增殖指数<1%。结论 LAM临床较为少见，好发于肺部，子宫内膜样腺癌合并盆腔淋巴结LAM极为罕见，结合组织学形态、临床特点及免疫组化染色可确诊，为今后进一步分析LAM的机制及治疗提供重要价值。

子宫内膜肿瘤；淋巴管肌瘤病；淋巴管肌瘤；盆腔淋巴结

淋巴管肌瘤病(lymphangiomyomatosis, LAM)是一种原因不明、罕见的进行性间质肿瘤，由淋巴管及其周围增生的细胞组成。LAM好发于肺部，肺外LAM可见于腹膜后、肠系膜、阔韧带、子宫、网膜及纵膈等沿淋巴管分布的淋巴结。病变局限者称为淋巴管肌瘤，累及多部位或广泛发生者，则称为LAM[1]。发生于肺外的LAM极其罕见，国内仅有个案报道。本文现报道1例子宫内膜样腺癌合并盆腔淋巴结LAM，结合文献分析其临床病理特点、发生机制及预后。

1 材料与方法

1.1 临床资料 患者女性，48岁，原发不孕，月经不规律20余年，既往糖尿病、高血压病史，因腹痛来院行B超检查：宫腔内实性占位，需除外内膜癌(宫腔内见高回声，大小4.8 cm×3.2 cm，形态不规则，边界不清，回声不均，周边见少许血流信号)。盆腔磁共振：符合子宫内膜癌MRI，子宫前倾前屈位、位置右偏，子宫体积饱满、内膜明显增厚，结合带局部模糊，显示不清，子宫颈管-阴道区见斑片状长T2信号，膀胱充盈、壁尚光滑。宫颈液基细胞学检查：较多异型细胞及坏死，考虑腺癌。诊刮病理：子宫内膜样腺癌，余检查未见异常，遂于全麻醉下行筋膜外全子宫+双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫+卵巢动静脉高位结扎术，术中探查：子宫增大如孕2个月大小，双侧附件未见异常，右侧盆腔淋巴结可见增大。

1.2 方法 切除手术标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋及切片，采用HE及免疫组化EnVision法染色，光镜下观察。一抗SMA、Caldesmon、desmin、vimentin、ER、PR、CD34、D2-40、HMB-45、Melan-A及Ki-67，均购自福州迈新公司。根据免疫组化标记不同，分别滴加相应的一抗，选取已知阳性切片为阳性对照，以PBS代替一抗为阴性对照，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 眼观 全切子宫+双侧附件切除标本：颈管内见一灰白色肿物，大小3.5 cm×3.3 cm×0.8 cm，切面灰白色，质脆，肉眼观察肿物似侵及浅肌层，距灰白色肿物1.5 cm宫腔内见一大小5.5 cm×3 cm×3 cm肿物，质脆，肉眼观察肿物似侵及浅肌层，肌壁间未见明显结节及出血点，双侧附件未见明显病变。

2.2 镜检 术后病理：子宫内膜呈高-中分化子宫内膜样型腺癌改变(图1)。双侧盆腔检出淋巴结34枚，其中3枚淋巴结可见病变(左侧2枚面积分别为0.3 cm×0.2 cm、0.2 cm×0.2 cm，右侧1枚面积为0.5 cm×0.4 cm)。盆腔淋巴结髓质及近被膜处见多灶片状分布的梭形细胞区，其向淋巴组织及淋巴结周边呈浸润性生长，与周围组织边界尚清晰(图2)。梭形细胞区内见增生的瘤细胞，散在或束状分布于血管结构的周围，细胞形态温和，呈梭形、圆形、多角形及上皮样，胞质嗜酸性或透明状，胞核圆形、卵圆形或短梭形，无明显异型性，核分裂罕见。可形成窦样不规则腔隙，内衬以扁平内皮细胞，偶见淋巴细胞灶分散在瘤细胞间，多为淋巴结残骸(图3)。

2.3 免疫表型 增生的LAM细胞表达SMA、Caldesmon(图4)、desmin等肌源性抗体；vimentin阳性，部分瘤细胞PR、ER(图5)均阳性；腔隙内衬细胞CD34和D2-40(图6)均阳性；上皮样瘤细胞HMB-45(图7)阳性，Melan-A阴性，Ki-67增殖指数较低(<1%)。

2.4 病理诊断 子宫内膜高-中分化子宫内膜样型腺癌，盆腔淋巴结LAM。

2.5 随访 患者子宫内膜样腺癌IIIA期合并盆腔淋巴结LAM，目前患者术后2个月，恢复尚可，已行子宫内膜癌1个疗程化疗，有轻微脂肪肝，余全身检查尚无异常发现，正在密切随访中。

3 讨论

LAM由VonTsosse于1937年首次报道；1966年Cornog和Enterline将其正式命名为肺淋巴管肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis, PLAM)。2010年欧洲呼吸学会发布全球首部PLAM指南，我国对其认识较晚，自1986年首次报道PLAM以来，近30年文献报道仅有130余例[2]，肺外LAM则更是鲜有报道。目前认为LAM来源于血管周细胞，分为散发LAM和遗传病结节性硬化症相关肺淋巴管肌瘤病两种，一般以散发病例为主。本例属于散发病例。

3.1 临床特点 LAM好发于育龄期女性，偶有男性发生的报道[3]，成年女性散发LAM发病率约1/400 000。LAM常见于肺部，临床表现为进行性呼吸困难、反复发作的自发性气胸、胸腔积液和乳糜性胸水等。CT示双肺弥漫性薄壁囊性类圆形低密度影，病灶分布均匀，部分囊壁边缘可见血管影。肺外LAM临床极其罕见，多见于纵膈、盆腹膜后的器官或组织等，表现为淋巴结肿大或能触及包块等，有时伴腹胀、恶心、乳糜腹水，近半数患者伴发血管平滑肌脂肪瘤，发生于腹部或盆腔者，CT示囊实性不规则软组织肿块，增强后实性部分明显强化，囊性部分无强化，累及淋巴结者，可表现为肠系膜、纵膈、颈部、盆腔及腹股沟淋巴结广泛肿大，本例患者因腹痛前来就诊，术前诊断为子宫内膜癌，术中发现淋巴结肿大，行淋巴结清扫时无意发现患有LAM，无血管平滑肌脂肪瘤表现，肺部检查无异常，为原发性盆腔LAM。

图1 子宫内膜呈高-中分化子宫内膜样型腺癌改变 图2 淋巴结髓质及近被膜处见多灶片状分布的梭形细胞区,其向淋巴组织及淋巴结周边呈浸润性生长,与周围组织边界尚清晰 图3 梭形细胞区内见增生的瘤细胞,散在或束状分布于血管结构的周围,形成窦样不规则腔隙,内衬以扁平内皮细胞,偶见淋巴细胞灶分散在瘤细胞间,多为淋巴结残骸 图4 LAM中Caldesmon呈阳性,EnVision法 图5 LAM中部分瘤细胞ER呈阳性,EnVision法 图6 LAM中腔隙内衬细胞D2-40呈阳性,EnVision法 图7 LAM中HMB-45呈阳性,EnVision法

3.2 发生机制 目前，LAM病因及发病机制尚不明确，现普遍观点有以下几种。(1)LAM与TSC1及TSC2基因突变有关，TSC1编码错构素，而TSC2编码马铃薯球蛋白，此两种蛋白发生交互作用，结合成TSC1/TSC2复合体，是小GTP酶Rheb蛋白的抑制剂。发生LAM时，LAM细胞内TSC1/TSC2复合体功能丧失，刺激Rheb活化，从而影响哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)靶点失调，激活TSC-Rheb-mTOR-S6K1/4EBP1信号通路，促进肿瘤细胞生长与增殖[4-5]。(2)LAM发生与雌激素刺激有一定关系，Matsui等[6]报道LAM细胞上的ER、PR分布存在异常，而LAM的患者使用外源性雌二醇治疗不孕症后导致LAM病情恶化[7]，说明该病与雌激素刺激有一定关系。此患者表现为高-中分化子宫内膜样型腺癌，属于Ⅰ型子宫内膜癌，为雌激素依赖型，大部分学者认为雌激素长期持续刺激是子宫内膜癌的发病因素之一，患者LMA中部分瘤细胞ER、PR均阳性，进一步证实雌激素在LMA中有一定作用，但具体机制尚不明确。本例虽同时存在子宫内膜癌和LMA，但致病因素却相同。另外，患者多年不孕，且合并糖尿病及高血压，与雌激素长期失调可能也存在一定关系。(3)LAM细胞通过降解细胞外基质促进LAM中网络的形成[8]，细胞外基质在维持细胞形态结构和功能完整性方面发挥重要作用。其主要成分为Ⅳ/Ⅶ型胶原、层粘连蛋白、蛋白聚糖等；其中，Ⅳ型胶原有六种α链。有研究者证实PLAM中Ⅳ型胶原中的α5减少或者缺失[9]，因此诸如基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinases, MMP)等一些降解细胞外基质的蛋白可能在该过程中起一定作用，有文献报道LAM中血清MMP-9表达升高[10]，且MMP的抑制剂TIMP-3有所减少[11]，在PLAM中会导致局部的蛋白水解酶和抑制蛋白酶的不平衡，使基膜的结构破坏，从而形成腔隙样或囊性结构[12]。推测此过程与瘤细胞迁徙和转移可能存在一定关系，但是在肺外LAM中此机制仍然有待明确。

3.3 病理特征 PLAM中肺泡破裂常形成多囊性改变，肿瘤细胞呈小巢状或小簇状分布于囊腔的边缘或沿血管、淋巴管及细支气管分布。盆腔淋巴结LAM中增生的细胞散在或束状分布于血管结构的周围，增生的LAM细胞之间有时可见淋巴细胞聚集灶。虽然发生部位有所不同，但总体来说LAM镜下有两种形态，一种为梭形肌纤维母细胞样，可表达SMA、Caldesmon、desmin等肌源性抗体；另一种为多边样上皮样特征，除表达肌源性抗体外，还可以表达HMB-45，HMB-45是恶性黑色素瘤特异的标记之一，此外还可以在血管平滑肌脂肪瘤、肺透明细胞瘤的细胞中表达，超微结构表明这些细胞由血管周细胞的前体衍变而来，从而更加证实包括LMA在内的上述疾病均属血管周上皮样细胞分化的肿瘤。HMB-45在该病发生、发展中的作用尚不清楚，众多研究认为其为特征性病变，具有诊断意义，仅有较少病例中HMB-45呈阴性[13]。

3.4 鉴别诊断 LAM好发于肺部，原发于肺外者临床罕见，患者常无明显症状，有时因其他疾病进行诊治时无意中发现，因此肺外LAM极易漏诊和误诊，需与以下肿瘤鉴别。(1)血管平滑肌脂肪瘤：肿瘤内见不同比例的厚壁肌性血管、增生的平滑肌样细胞和成熟脂肪组织，虽然免疫组化标记HMB-45及肌源性标记均阳性，但血管平滑肌脂肪瘤中成熟脂肪细胞可以表达S-100，大多数肌细胞及少数脂肪细胞有时可以表达CD117，另外形态上一般不形成腔隙样结构，且厚壁血管及脂肪成分为LAM不具有的。(2)淋巴管瘤：可见大小不等相互吻合的囊腔，壁薄，内衬单层扁平上皮细胞，腔内充满蛋白性液体，可见淡染的淋巴液和淋巴细胞，有时腔隙周围可见不完整平滑肌组织，但是免疫组化标记HMB-45呈阴性。(3)多囊性间皮瘤：大小不等的薄壁囊腔，囊壁内衬细胞间皮和角蛋白标记均阳性，而LAM的囊腔内衬上皮CD34和D2-40均阳性。(4)孤立性纤维性肿瘤：由圆形或梭形细胞构成，胞质密集，界限不清，富于血管，血管形成“鹿角状”，管腔大小不一，一般CD34、CD99及BCL-2均阳性。(5)平滑肌肉瘤：瘤细胞一般具有明显的异型性，核分裂易见，细胞增殖活性高，多有坏死，梭形细胞不一定围绕血管排列，且瘤细胞HMB-45呈阴性。

3.5 预后及治疗 虽然LMA瘤细胞一般无明显异型性，核分裂罕见，Ki-67增殖指数较低(<1%)，形态表现为良性病变，但LAM呈进行性、持续性病程，瘤细胞可迁徙并转移，形成新的病灶，故肺部LAM患者预后较差，自然病程一般为8～10年，死亡原因主要是呼吸衰竭、顽固性乳糜胸水、腹水引起的全身脏器衰竭。放、化疗及糖皮质激素治疗均无效，黄体酮治疗和卵巢切除可不同程度缓解症状，最终需进行肺移植。散发于肺外的LAM一般局部切除后预后较好，但有学者指出部分肺外LAM在发病1～2年可发展为PLAM[14]。近年来，LAM作为低度恶性肿瘤的观点逐步被国外广大呼吸科及肿瘤科专家接受[15]。目前，LAM缺乏有效的治疗方法，既往临床主要采用细胞毒素剂、皮质甾类、抗雌激素进行治疗，减缓病程进展速度，但其长期疗效尚不能肯定。随着对LAM分子发病机制的进一步揭示，MMP抑制剂多西环素、mTOR抑制剂、西罗莫司等分子靶向药物被认为具有潜在的治疗价值，是目前的研究热点。子宫内膜样腺癌合并盆腔原发淋巴结LAM临床较为罕见，通过观察其临床资料、病理特征并复习相关文献，为进一步分析LAM的机制及治疗提供重要价值。

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Endometrial endometrioid adenocarcinoma with lymphangiomyomatosis of pelvis lymph node: clinicopathological analysis

ZHU Lin1, ZHOU Li1, QIN Dong-rui1, CHI Ya-song2, MA Guang-zhen1

(1DepartmentofPathology,2DepartmentofGynecology,LiaochengtheSecondPeople’sHospital,Liaocheng252601,China)

Purpose To study the clinicopathological features of lymphangiomyomatosis(LAM)of pelvis lymph node. Methods A patient with endometrial endometrioid adenocarcinoma and LAM was analyzed including clinical data and pathological features. HE and immunohistoehemistry of EnVision stainings were used, and the literatures were reviewed. Results Well-moderately differentiated endometrioid adenocarcinoma could be observed in the endometrium. Proloferation of LAM cells were seen in the capsule and medulla of the pelvic lymph node. The LAM cell was spindle, epitheliod and polygonal cells with oxyphilic or clear cytoplasm which arranged surrounding lacunes. The LAM cells showed no atypia and mitosis could notseen. The tumor cells showed diffusely positive for SMA, Caldesmon, desmin, vimentin, ER and PR, the cells lining the lacunes were positive for CD34 and D2-40. The epitheliod cells were positive for HMB-45 and negative for Melan-A. The Ki-67 immunostaining showed a proliferation index of <1%. Conclusion LAM is an uncommon neoplastic multisystem disease that affects the lungs mostly. Endometrial endometrioid adenocarcinoma with LAM of pelvic lymph node is extremely rare. The diagnosis can be made according to the histological characteristics and immunohistochemical features. Moreover this conclusion will provide the clinicopathological materials for the future study about LAM.

endometrial neoplasm； lymphangiomyomatosis； lymphangiomyoma； pelvic lymph node

时间：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.010.html

山东省聊城市第二人民医院1病理科、2妇科 252601

朱 琳，女，硕士，主治医师。Tel:(0635)2342343，E-mail: zhulin.kitty@163.com 马广贞，男，副主任医师，通讯作者。E-mail: maguangzhen@163.com

R 737.33

A

1001-7399(2017)03-0278-05

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.010

接受日期：2017-01-12