微导管注射替罗非班联合不同血管扩张剂对直接介入治疗中无复流的疗效比较

李 亚，刘永兴，彭万忠，徐泽升，刘均英，刘 娟

（河北省沧州市中心医院心血管内科061000）

微导管注射替罗非班联合不同血管扩张剂对直接介入治疗中无复流的疗效比较

李 亚，刘永兴，彭万忠，徐泽升，刘均英，刘 娟

（河北省沧州市中心医院心血管内科061000）

目的比较经微导管注射替罗非班联合不同血管扩张剂治疗直接介入治疗中无复流的疗效。方法选择急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）直接经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗后发生无复流现象的86例患者，其中A组26例经微导管弹丸式注射硝普钠联合替罗非班，B组32例地尔硫艹卓联合替罗非班组，C组28例硝酸甘油联合替罗非班组。10 min后复查冠状动脉造影，应用心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分级及校正的TIMI帧数（corrected TIMI frame count，CTFC）评定冠状动脉血流速度。结果3组均可改善直接PCI治疗后无复流现象。A组治疗后2例恢复TIMI 2级血流，其余均恢复TIMI 3级血流；B组患者治疗后20例恢复TIMI 3级血流，10例恢复TIMI 2级血流，2例患者治疗后TIMI 1级；C组治疗后8例恢复TIMI 3级血流，13例恢复TIMI 2级血流，3例TIMI 1级，有4例治疗后TIMI 0级。A组治疗前、后CTFC帧数降低幅度明显高于B组和C组，差异有统计学意义（P<0.05）。A组改善冠状动脉血流方面明显优于另外两组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论直接PCI治疗后，冠状动脉靶病变远端经微导管注射替罗非班联合硝普钠较联合地尔硫 、硝酸甘油更有效改善无复流现象。

心肌梗死；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；无复流现象；微导管；硝普钠；地尔硫 ；硝酸甘油；替罗非班

直接经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗是急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STE⁃MI）最重要的再灌注手段之一，能显著改善患者的近、远期预后，但是直接PCI治疗无复流的发生率高达30%。迅速、有效地改善无复流现象，恢复心肌灌注一直是困扰心血管介入治疗医生的难题。替罗非班通过作用于血小板聚集的最终途径，有效阻断纤维蛋白原与血小板Ⅱb/Ⅲa受体的结合以及血小板与受损内皮细胞的黏附，能显著减少无复流的发生。既往研究报道替罗非班联合扩血管药物，能改善术后无复流。硝普钠、硝酸甘油、地尔硫是临床中常用的血管扩张剂，对改善无复流现象均有一定效果。本文旨在探讨和比较分析急性心肌梗死直接PCI治疗应用经微导管联合不同扩血管药物，改善无复流的疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2014年1月至2016年1月在河北省沧州市中心医院心脏中心就诊的急性心肌梗死12 h内行直接PCI治疗中发生无复流的患者86例，其中男52例，女34例，年龄（67.6±10.7）岁。所有入选的急性心肌梗死均为发病12 h内，发病至再灌注时间（6.4±1.3）h。符合以下条件确定无复流现象：心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级≤2级，靶病变残余狭窄≤20%，无明显血管夹层、血栓形成或心外膜下冠状动脉痉挛导致的血流停滞现象。排除标准：急性非STEMI；严重心力衰竭或心源性休克（KillipⅣ级）；稳定型心绞痛；严重感染；严重肝、肾功能障碍；血液系统疾病；近期重大外科手术、外伤、脑血管意外。

1.2 研究方法

入院后常规急查生化，血常规、凝血常规，血糖。记录入院时患者的心功能分级情况，按照急性心肌梗死心力衰竭的Killip分级。所有入选患者在入院后均需给予双联抗血小板治疗，顿服阿司匹林300 mg联合氯吡格雷300 mg以及低分子肝素抗凝治疗，无禁忌证患者常规应用硝酸酯类、血管紧张素转移酶抑制剂（ACEI）类以及β-受体阻断药等药物。所有患者均在入院后即刻行急诊冠状动脉造影及PCI治疗，主要路径为经右桡动脉路径或右股动脉Jukins法进行造影，术中给予普通肝素100 U/kg静脉注射。常规多体位投照，选择两位未参加研究的心血管医生对其病变血管的狭窄程度进行判断，确定冠状动脉病变支数和梗死相关动脉。根据具体情况进行PCI治疗。PCI治疗后发生无复流患者分为3组：A组26例经微导管弹丸式注射硝普钠200 μg，替罗非班10 μg/kg；B组32例经微导管注射地尔硫200～ 500 μg，替罗非班10 μg/kg；C组28例经微导管注射硝酸甘油100～200 μg，替罗非班10 μg/kg；3组均于冠状动脉内给药10 min后复查造影并评定冠状动脉血流速度。如观察血流恢复差，可重复应用血管扩张剂硝普钠，直到靶血管远端血流改善。无复流改善的评定标准：治疗后靶血管血流达到TIMI 3级或TIMI血流分级较治疗前提高2级以上。本研究中替罗非班选用武汉远大制药公司的盐酸替罗非班氯化钠注射液（欣维宁100 mL，5 mg规格）。

1.3 冠状动脉血流速度评价

TIMI血流分级：0级为闭塞远端血管无前向血流灌注；1级为病变远端血管有前向血流灌注，但不能充盈远端血管床；2级为经3个以上心动周期后病变远端的血管才完全充盈；3级为在3个心动周期内造影剂完全充盈远端血管。TIMI血流帧数（TFC）计算：造影剂开始进入血管起始部位并向前血流动为首帧，造影剂开始进入靶血管末端分支及界标的第一帧为末帧。所有冠状动脉造影资料均校正为30帧/s采集数据。校正的TIMI帧数（corrected TIMI frame count，CTFC）计算：参考Gibson等［1］的方法，将左前降支的平均帧数除以1.7作为CTFC，将CTFC 40定义为TIMI血流2、3级的分界线。采用以下分支的血流作为末梢界标：左前降支采用其末端分叉，若为盘绕型前降支则采用最靠近心尖的分支；回旋支为包含靶血管病变的最长动脉的远端分叉处；右冠状动脉选择左心室后侧支的第一分支。左前降支和回旋支选取右前斜位加足位进行分析，右冠状动脉采集左前斜加头位分析。

1.4 观察记录指标

治疗前后TIMI血流分级、CTFC、治疗前后血压变化情况，术后心力衰竭发生率、术后ST段回落程度、再次心肌梗死的发生率及病死率。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 3组基线资料比较

3组吸烟、饮酒、合并原发性高血压（高血压）、糖尿病患者、入院时心功能、靶病变、使用抽吸导管情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），详见表1。

表1 3组基线资料比较 ［n（%）］

2.2 3组用药前、后心肌灌注指标比较

3组用药前无复流发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。替罗非班联合硝普钠组（A组）治疗后2例恢复TIMI 2级血流，其余均恢复TIMI 3级血流。替罗非班联合地尔硫艹卓组（B组）患者治疗后20例恢复TIMI 3级血流，10例恢复TIMI 2级血流，2例患者治疗后TIMI 1级；替罗非班联合硝酸甘油组（C组）治疗后8例恢复TIMI 3级血流，13例恢复TIMI 2级血流，3例TIMI 1级，有4例治疗后TIMI 0级，观察10 min后患者血流无恢复，继续微导管内注射硝普钠200 μg，3例患者血流恢复为TIMI 2级血流。A组改善冠状动脉血流效果明显优于另两组，差异有统计学意义（P=0.03）；A组治疗后CTFC帧数降低幅度明显高于C组，差异有统计学意义（P=0.01），详见表2。

表2 3组用药前、后心肌灌注情况比较 ［±s］

表2 3组用药前、后心肌灌注情况比较 ［±s］

注：与A组治疗后比较，*P<0.05，**P<0.01

项目n TIMI（级）CTFC（帧）A组 B组 C组治疗前26 0.8±0.3 85.6±11.9治疗后 治疗后 治疗后2.8±0.5 28.7±8.9治疗前32 0.8±0.2 83.7±9.8 2.4±0.8*34.7±7.4治疗前28 0.8±0.2 85.1±10.5 2.0±0.9*49.7±8.6**

表3 3组用药前、后血压比较 ［mmHg，±s］

表3 3组用药前、后血压比较 ［mmHg，±s］

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

项目n收缩压舒张压A组 B组 C组治疗前26 116.3±18.2 71.0±12.7治疗后 治疗后 治疗后118.6±10.8 70.4±14.2治疗前32 120.5±17.8 70.8±12.4 117.8±12.1 71.0±10.7治疗前28 118.3±16.5 69.8±12.9 93.6±10.8*60.5±9.7*

2.3 3组用药前后血压、ST段回落情况、胸痛缓解比较

替罗非班联合硝酸甘油组（C组）治疗后血压有下降趋势，差异有统计学意义（P<0.05）；3组用药前、后血压比较详见表3。A组及B组治疗后患者胸痛缓解率高于C组，差异有统计学意义［A组vs.B组vs.C组：69.2%（18/26）vs.62.5%（20/32）vs. 42.9%（12/28），P=0.02］。A组及B组治疗后ST段回落≥50%比例比C组高，差异有统计学意义［A组vs.B组vs.C组：50.0%（13/26）vs.46.9%（15/32）vs. 35.7%（10/28），P<0.05］

2.4 3组并发症和预后比较

术后门诊随访半年，所有患者均未再发生胸闷、胸痛不适，无心肌梗死再发。替罗非班联合地尔硫组（B组）术后1例2 d后发生心力衰竭，经积极药物治疗后10 d出院；替罗非班联合硝酸甘油组（C组）1例急性前壁心肌梗死患者于术后第3天并发室间隔穿孔，出现严重心力衰竭，术后第5天死于心源性休克，另3例急性前壁心肌梗死患者发生心力衰竭，经积极药物治疗后于术后14 d出院。

3 讨论

直接PCI治疗是急性STEMI最重要的再灌注手段之一，能显著改善患者的近、远期预后，但是直接PCI治疗后无复流的发生率高达30%。无复流现象是急性心肌梗死PCI治疗后的一种严重并发症，是指PCI治疗后冠状动脉原狭窄病变处无夹层、血栓、痉挛和明显的残余狭窄，但血流明显减慢（TIMI血流分级≤2级）的现象，其发病率为5%～14%，多发生于含有血栓病变的急性心肌梗死和含有脆性碎片的退变静脉桥患者进行血运重建术［2］，表现为冠状动脉内造影剂停滞，患者出现胸痛、胸闷加剧、心电图ST段弓背抬高、血压下降、血流动力学不稳定、室性心律失常，以至于后期出现左心室重构、心力衰竭、心功能恢复延迟、心脏破裂，严重影响预后。

无复流的发生机制并未完全阐明，目前认为主要机制包括以下几方面［3］：（1）微栓塞；（2）微血管痉挛；（3）微血管结构破坏。及时、有效地解除冠状动脉微血管痉挛、微栓塞等可有效地纠正无复流现象，改善患者预后。急性心肌梗死6～12 h内再灌注患者术中发生无复流现象明显高于心肌梗死6 h内再灌注患者。本研究入选患者再灌注时间为（6.4±1.3）h，因此，尽早的血运重建有助于防止无复流的发生。

经导引导管给药时，大部分药物并不能到达无复流靶血管远端，而是流向血流正常的分支。经微导管给药可以直接将药物选择性注射至靶血管远端，这种给药方式不但增加局部药物浓度，同时减少不良反应。杨俊等［4］经微导管注射与经导引导管注射替罗非班对PCI治疗中无复流的疗效观察中结果提示，经微导管途径给药方式在无复流的治疗中更安全有效。Maluenda等［5］报道，经微导管较经普通指引导管给药更安全，病变局部药物浓度更高、更有效，所以，经微导管途径给药在无复流的治疗中安全有效。

盐酸替罗非班是非多肽类的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，介导血小板聚集的最终途径，直接阻断其受体或是竞争性抑制受体与配体的结合可对血小板聚集产生强效抑制，是目前临床中应用的最强的血小板聚集药物，起效快，给药后5 min对血小板抑制作用可达到96%［6］，因此，可强效抑制介入相关的血管远端微血栓的形成。另外，替罗非班还有改善血管内皮功能的作用，其治疗无复流具有充分的理论基础。既往的研究报道，替罗非班联合血管扩张剂治疗急性心肌梗死急诊介入治疗中无复流疗效显著［7］。国内郭荣平的替罗非班对PCI治疗中无复流的疗效观察研究中表明，介入治疗后发生无复流现象应用替罗非班安全有效，能改善冠状动脉微循环及心肌灌注。目前，具体的冠状动脉内替罗非班用量尚无统一标准，国内心脏多中心大多采用10～15 mL，或10～15 μg/kg静脉推注，术后继续给予替罗非班8～10 mL/h静脉泵入持续24 h。

冠状动脉内常用的血管扩张剂有硝酸甘油、维拉帕米、腺苷、地尔硫艹卓、罂粟碱、肾上腺素、尼卡地平、硝普钠等，均有一定效果。理想的血管扩张剂应该是治疗无复流疗效好、方便易行、副作用少的。硝普钠是一种无机亚硝酸盐，能直接扩张动脉和静脉，松弛血管平滑肌，不影响其他类型平滑肌或心肌的收缩性，其血管扩张作用部分通过与交感神经系统相互作用而发挥出来，但并不依赖于任何明确的肾上腺素受体或活性中心，能优先扩张冠状动脉微循环，从而能有效地诱导冠状动脉充血。硝普钠是一氧化氮的直接供体，不需要细胞代谢即可产生一氧化氮，经冠状动脉注射后可以直接到达微血管，扩张微血管，减轻血管阻力，在无复流时发挥有益作用。一氧化氮半衰期短，仅为1～3 min，在PCI治疗中使用比较安全。研究PCI治疗后伴无复流患者冠状动脉内应用硝普钠治疗后，显著增加了TIMI血流分级和TIMI帧数，不伴有意义的低血压和不良的临床后果［8］。既往研究报道，经冠状动脉内注射硝普钠可使75%的无复流患者再灌注血流得到提高。传统的硝酸甘油虽然能迅速地扩张微静脉，发挥抗缺血的作用，但在PCI治疗时，仅能扩张心外膜大血管，对微血管作用很小，并不能有效地预防无复流的发生。硝酸甘油对阻力小动脉的扩张作用可能被微循环的自身调节机制所削弱，从而代偿硝酸甘油诱导的血管扩张作用。Parharm等［9］研究证实，硝普钠和腺苷诱导的冠状动脉充血效应高于钙通道阻滞剂地尔硫艹卓，硝普钠持续时间更长，轻度降低收缩压并且不伴有心动过速，更安全有效。

联合应用替罗非班和血管扩张剂从解除微栓塞和微血管痉挛两方面治疗PCI治疗后无复流，其中硝普钠、硝酸甘油、地尔硫艹卓是临床常用药物，是最经典的血管扩张剂。本研究采用替罗非班分别联合这3种药物治疗无复流，比较其疗效。研究中替罗非班联合硝普钠组改善无复流患者的血流疗效最显著，2例恢复TIMI2级血流，其余均恢复TIMI 3级血流，并且没有血压降低，治疗后ST段回落明显，胸痛缓解率高。替罗非班联合硝酸甘油组治疗后8例恢复TIMI 3级血流，13例恢复TIMI 2级血流，3例TIMI 1级，有4例治疗后TIMI 0级，10 min后无血流恢复，给予硝普钠，其中3例患者恢复TIMI 2级血流，并没有引起血压的下降。联合地尔硫艹卓组20例恢复TIMI 3级血流，10例恢复TIMI 2级血流，2例患者治疗后TIMI 1级；好于硝酸甘油组，但疗效不及联合硝普钠组。所以，替罗非班联合硝普钠在急性心肌梗死直接PCI治疗无复流中恢复TIMI 3级血流率最高，治疗疗效最显著。本研究3组患者在应用血栓抽吸导管方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），本研究未入选合并心源性休克患者，无使用主动脉球囊内反搏的患者。

无复流现象是急性心肌梗死直接PCI治疗的常见并发症，可高达10%～42%，多伴有严重的血流动力学障碍，过程凶险，预后差，病死率高。尽管应用血栓抽吸导管改善血栓负荷，但是植入支架后有些患者仍会发生无复流现象，经微导管注射替罗非班联合血管扩张剂，增加局部药物浓度，减少不良反应，特别是替罗非班联合硝普钠改善无复流疗效最佳，安全易行。

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Effects of tirofiban combined with various vasodilator agents through microcatheter in patients with noreflow phenomenon during primary percutaneous coronary intervention

LI Ya，LIU Yong-xing，PENG Wan-zhong，XU Ze-sheng，LIU Jun-ying，LIU Juan
（Department of Cardiology，Cangzhou Central Hospital，Cangzhou，Hebei 061000，China）

ObjectivesTo compare the effects of tirofiban combined with various vasodilator agents through microcath⁃eter in patients with no-reflow phenomenon during primary percutaneous coronary intervention（PCI）.MethodsTotal⁃ly 86 patients with ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI）who sufferred no-reflow phenomenon after PCI were divided into three groups.Group A was with 26 patients who were injected with tirofiban combined with sodium nitroprusside by microcatheters in distal lesions.Group B was with 32 patients who were infused with tirofiban combined with diltiazem.Group C was with 28 patients who were infused with tirofiban combined with nitroglycerin.Coronary angiography was reviewed 10 minutes after injection.Thrombolysis in myocardial infarction（TIMI）and corrected TIMI framecount（CTFC）of target coronaries were assessed.ResultsNo-reflow phenomenon were relieved in all the patients.Two patients in group A were recovered to TIMI grade 2 after injection，and the others were recovered to TIMI grade 3.Twenty patients in group B were recovered to TIMI grade 3，10 patients were recovered to TIMI grade 2，2 patients were recovered to TIMI grade 1.Eight patients in group C were recovered to TIMI grade 3，13 patients were recovered to TIMI grade 2，3 patients were recovered to TIMI grade 1，and 4 patients were still in TIMI 0 grade.CTFCs of target coronaries most obviously decreased in group A（P<0.05）.Differences in TIMI and CTFC among the three groups had statistical significance（P<0.05）.ConclusionsTirofiban combined with sodium nitroprusside by microcatheters in distal lesions is a more effective and safer treatment for no-reflow phenomenon in patients with STEMI after primaryPCI compared with either tirofiban combined with diltiazem，or tirofiban combined with nitroglycerin.

myocardial infarction；percutaneous coronary intervention；no-reflow phenomenon；microcatheter；sodium nitroprusside；diltiazem；nitroglycerin；tirofiban

R542.2+2

：A

：1007-9688（2017）01-0031-05

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.01.08

2016-03-02）

李亚（1979-），女，副主任医师，研究方向为冠心病介入治疗及重症心脏病诊疗。