替格瑞洛对非ST段抬高型急性冠脉综合征患者疗效及预后的影响

胡佳勇，余皓月

（1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所心血管内科，重庆400042；2.第三军医大学大坪医院野战外科研究所呼吸内科，重庆400042）

替格瑞洛对非ST段抬高型急性冠脉综合征患者疗效及预后的影响

胡佳勇1，余皓月2

（1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所心血管内科，重庆400042；2.第三军医大学大坪医院野战外科研究所呼吸内科，重庆400042）

目的观察替格瑞洛对非ST段抬高型急性冠状动脉（冠脉）综合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTEACS）患者疗效及预后的影响。方法以380例NSTEACS患者为研究对象，按随机数字表法随机分为对照组（氯吡格雷）和试验组（替格瑞洛），每组190例。检测两组用药前、后血清C-反应蛋白（C-reac⁃tive protein，CRP）、肌钙蛋白T（troponin T，TnT）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CKMB）浓度及血小板聚集率，评价两组临床疗效。随访30 d，记录主要心血管事件发生率（major adverse cardiovascular events，MACE）；观察用药后出血并发症发生情况。结果两组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，试验组血清CRP、TnT及CKMB浓度比对照组明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；同时，用药后试验组血小板聚集率也明显低于对照组，差异有统计学意义（0.28±0.09 vs.0.40±0.11，P<0.05）。试验组治疗的总有效率为93.7%，明显高于对照组的86.8%，差异有统计学意义（P<0.05）。随访30 d，两组MACE发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；对照组与试验组出血事件发生率分别为5.8%和6.3%，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论替格瑞洛能有效地降低心肌损伤标志物，提高临床疗效而不增加出血风险，值得临床运用推广。

非ST段抬高型急性冠脉综合征；替格瑞洛；临床疗效；预后

非ST段抬高型急性冠状动脉（冠脉）综合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTEACS）是因不稳定性动脉粥样硬化斑块浸润或破裂，引发相关冠脉形成不完全闭塞性血栓，导致心肌缺血、缺氧［1］。相关研究证实，有效的抗血小板治疗是提高NSTEACS患者治疗效果及预后的重要手段［2］。以氯吡格雷为基础的双联抗血小板治疗一直是临床心肌梗死治疗指南推荐用药，但氯吡格雷抑制血小板聚集的有效性易受肝脏细胞色素同工酶（CYP2C19）基因多态性的影响，导致出现氯吡格雷抵抗［3］。因此，寻求更高效、安全的抗血小板药物对于NSTEACS患者的临床治疗尤为重要。替格瑞洛作为新型抗血小板药物，可通过选择性抑制P2Y12受体，起到降低血小板聚集的作用［4］。替格瑞洛对NSTEACS患者临床治疗效果及预后如何，相关研究尚未阐明。本研究针对NSTEACS患者，观察替格瑞洛对其治疗的临床疗效及预后的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2012年6月至2015年6月在第三军医大学大坪医院心内科诊断收治入院的NSTEACS患者380例，男235例，女145例，年龄（63.3±10.8）岁。按随机数字表法将其分为对照组（190例）和试验组（190例）。所有患者均符合2007年美国心脏协会制定的NSTEACS诊断标准［5］，入院标准包括：（1）ST段压低>0.05 mV；（2）肌钙蛋白T（troponin T，TnT）或肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CKMB）浓度升高大于正常2倍。排除标准：存在严重凝血功能障碍或近期有严重出血的患者；严重肝、肾功能不全的患者；近期使用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的患者；恶性肿瘤患者；对试验药物禁忌或过敏的患者。该研究方案得到本院伦理委员会批准同时所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者给予常规治疗包括口服氯吡格雷300 mg负荷剂量后，次日改为75 mg；阿司匹林300 mg负荷剂量后，次日改为100 mg，持续1年。试验组患者给予口服替格瑞洛180 mg及阿司匹林300 mg负荷剂量后，次日改为替格瑞洛90 mg和阿司匹林100 mg，持续1年。抗凝治疗（皮下注射低分子肝素量钠注射液4 000 IU，1次/12 h，5～7 d）。所有患者同时均给予抗心肌缺血治疗（硝酸酯类、血管紧张素抑制剂及β-受体阻断药等药物）；调脂及稳定斑块治疗（他汀类降脂药物）。

1.3 检测指标

所有患者均于治疗前及治疗后24 h清晨空腹抽取静脉血3 mL，2 000 r/min，离心15 min，分离血清。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒检测心肌损伤标志物即TnT和CKMB浓度，免疫散射比浊法检测炎性指标即血清C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）浓度。上述操作过程严格遵照相应试剂盒说明书进行。

1.4 临床疗效及预后指标

临床疗效的判定：（1）显效为相应治疗后患者心绞痛发作次数减少80%以上或基本消失，硝酸甘油使用剂量较治疗前减少80%以上，心电图ST段及T波恢复正常；（2）有效为心绞痛发作次数显著减少即较治疗前减少50%～80%，硝酸甘油使用剂量较治疗前减少50%～80%，心电图ST段下降，未恢复正常，T波变浅达50%以上；（3）无效为心绞痛发作次数无明显减少，心电图无变化。总有效率=显效+有效。记录患者入院期间及随访30 d内主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率，包括急性心肌梗死、心源性猝死及顽固性心绞痛等。血小板聚集率分析：检测两组患者治疗前、后血小板聚集率。观察出血并发症发生率：根据心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）标准分为大量出血、少量出血和无明显出血。大量出血：颅内出血或血红蛋白较治疗前下降>50 g/L；少量出血：牙龈出血、肉眼血尿、呕血等导致血红蛋白降低30～50 g/L；无明显出血为血液丢失未超过以上标准。

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组年龄比较，差异无统计学意义［（62.5± 9.8）岁vs.（63.4±10.3）岁，P=0.855］。两组入选患者在性别、年龄、吸烟情况、相关疾病史等基线特征比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较 ［n=190，n（%）］

2.2 两组治疗前、后心肌损伤及炎性标志物比较

两组治疗前血清CRP、TnT及CKMB浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗24 h后，试验组血清CRP、TnT及CKMB浓度明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组治疗前、后血清CRP、TnT及CKMB浓度比较 ［n=190，±s］

表2 两组治疗前、后血清CRP、TnT及CKMB浓度比较 ［n=190，±s］

组别对照组试验组P值CRP(mg/L) TnT(ng/mL) CKMB(ng/mL)治疗前8.5±1.4 9.0±1.7 0.422治疗后17.6±2.0 13.2±2.2 0.037治疗前0.58±0.11 0.56±0.13 0.862治疗后0.99±0.16 0.78±0.14 0.032治疗前0.61±0.10 0.63±0.12 0.783治疗后1.19±0.14 0.90±0.13 0.041

2.3 两组治疗后临床疗效比较

治疗24 h后，对照组显效114例，有效51例，无效25例，总有效率86.8%。试验组显效129例，有效49例，无效12例，总有效率93.7%，试验组患者总有效率显著高于对照组患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组临床疗效比较 ［n=190，n（%）］

2.4 两组主要心血管事件发生率比较

入院及出院随访30 d期间，试验组MACE包括急性心肌梗死、心源性死亡及顽固性心绞痛发生率较对照组稍有降低，但差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 两组MACE发生率比较 ［n=190，n（%）］

2.5 两组治疗后血小板聚集率及出血事件发生率比较

对照组血小板聚集率由治疗前0.69±0.10降至0.40±0.11；试验组血小板聚集率由治疗前0.68± 0.12降至0.28±0.09。两组治疗后血小板聚集率均明显降低，其中试验组降低更明显，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组出血事件包括大量出血、少量出血及无明显出血发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

表5 两组出血事件发生率比较［n=190，n（%）］

3 讨 论

目前，血小板二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂如氯吡格雷是临床广泛运用的抗血小板药物［6］。对于NSTEACS患者，阿司匹林联合氯吡格雷已成为经典的抗血小板治疗方案。虽然氯吡格雷具有良好的抗血小板效应，可显著改善NSTEACS患者临床疗效及预后，但也存在一些缺点，如氯吡格雷作为前体药物，需在肝细胞色素P450酶作用下代谢，因基因多态性，该酶活性存在显著差异，导致不同患者对氯吡格雷的反应不同，甚至部分患者出现氯吡格雷抵抗现象［7］。尤其对于亚洲人群，该抵抗现象更为明显。因此，基于氯吡格雷临床运用的缺陷，寻找新型抗血小板药物，对于NSTEACS患者的治疗具有重要的临床意义。

替格瑞洛作为新型P2Y12受体拮抗剂，具有显著的抗血小板聚集的作用。一方面，替格瑞洛本身具有活性形态，无需经过肝脏进行生物转化，因而，吸收快，起效迅速，疗效也更稳；另一方面，替格瑞洛与P2Y12受体可逆性的结合，在停药后可使血小板恢复功能，降低出血风险［8］。欧洲心脏病学会对替格瑞洛的临床疗效进行了相关研究，结果显示，替格瑞洛可显著降低急性冠脉综合征患者血小板聚集率，提高心肌灌注水平，同时还可明显降低患者MACE发生率，改善患者的长期预后，其疗效及预后明显优于氯吡格雷［9］。本研究以NSTEACS患者为研究对象，就替格瑞洛对其的临床疗效及预后进行了相应研究。临床疗效显示，替格瑞洛治疗组患者总有效率显著高于常规治疗组，同时心肌损伤标志物及炎性指标升高程度也明显低于常规治疗组，提示替格瑞洛可显著改善NSTEACS患者心肌损伤程度，提高临床治疗效果。相关研究显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低急性冠脉综合征患者主要临床终点事件的发生率［10］。本研究结果显示，随访30 d内心源性猝死、顽固性心绞痛、急性心肌梗死等MACE发生率在替格瑞洛组稍低于常规治疗组，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。这可能与本研究样本量偏小，随访时间较短有关。出血是抗血小板治疗的主要并发症之一，替格瑞洛具有较强的抗血小板作用，是否会增加出血事件的发生？相关研究显示，对于主要出血事件，替格瑞洛与氯吡格雷相比，无明显增加，仅在少量出血方面有轻微增加，但无统计学差异［11］。本研究显示，经过替格瑞洛治疗后，NSTEACS患者血小板聚集率降低程度明显强于常规治疗组，但出血事件包括重度出血和轻度出血发生率均较低，但与常规治疗组比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。提示替格瑞洛虽较氯吡格雷有更强的抗血小板聚集的作用，但并未增加相关出血事件的发生率，这与国内、外相关研究结果一致［11］。

综上所述，替格瑞洛较氯吡格雷具有更强的抗血小板作用，并且不易出现抗血小板药物抵抗。其可在不增加出血并发症的情况下，有效地降低NSTEACS患者血小板聚集率，从而提高临床疗效。但鉴于本研究样本量偏少，随访时间较短，对长期疗效及预后的观察还有待于多中心大规模的随机临床试验予以进一步分析证实。

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Effect of ticagrelor on clinical efficacy and prognosis in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome

HU Jia-yong1，YU Hao-yue2
（1.Department of Cardiology，Daping Hospital&Institute of Surgery Research，The Third Military Medical University，Chongqing 400042，China；2.Department of Respiratory，Daping Hospital&Institute of Surgery Research，The Third Military Medical University，Chongqing 400042，China）

ObjectivesTo investigate the effect of ticagrelor on clinical efficacy and prognosis in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome（NSTEACS）.MethodsThe 380 patients with NSTEACS were randomly divided into control group（clopidogrel）and experimental group（ticagrelor），190 patients in each group. Serum concentrations of C-reactive protein（CRP），troponin T（TnT），creatine kinase MB（CKMB）and platelet ag⁃gregation rate level were measured before and after treatment.Clinnical efficacy was evaluated between the two groups. During the thirty-day follow-up，incidence of major adverse cardiovascular events（MACE）and bleeding com⁃plication was observed.ResultsBaseline data showed no significant difference between the two groups（P>0.05）. Compared with control group，serum concentrations of CRP，TnT and CKMB were significantly lower in experimental group（P<0.05）.Meanwhile，platelet aggregation rate after treatment in experimental group was significantly lower than that in control group（0.28±0.09 vs.0.40±0.11，P<0.05）.Total effective rate in experimental group was significantly higher than that in control group（93.7%vs.86.8%，P<0.05）.During the thirty-day follow-up，incidence of MACE had no significant difference between the two groups（P>0.05）.Incidences of bleeding complications were respectively 5.8%and 6.3%in control group and experimental group during the thirty-day follow-up，and had no significant difference between the two groups（P>0.05）.ConclusionsTicagrelor can effectively reduce the markers of myocardialinjury，improve the clinical efficacy without increasing the risk of bleeding，which is worthy of clinical application and promotion.

non-ST-elevation acute coronary syndrome；ticagrelor；clinical efficacy；prognosis

R541.4

：A

：1007-9688（2017）01-0019-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.01.05

2016-01-27）

胡佳勇（1981-），男，主治医师，研究方向为冠心病临床诊治。

余皓月，E-mail：wjzy02@163.com