胃肠道肿瘤免疫逃逸①

周兆才

(中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，细胞生物学国家重点实验室，上海200031)

·专家述评·

胃肠道肿瘤免疫逃逸①

周兆才

(中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，细胞生物学国家重点实验室，上海200031)

周兆才(1976年-)，博士，研究员，1999年本科毕业于青岛大学。1999～2004年在中国科技大学硕博连读，获博士学位。2004～2009年先后在美国布兰迪斯大学和宾州大学从事博士后研究。2009年中国科学院“百人计划”引进回国，任中科院上海生化与细胞所研究员，细胞生物学国家重点实验室研究组长。2014年中科院百人计划终期评估获优秀，并被授予杰出青年科技创新人才称号。2015年兼任上海科技大学特聘教授。2016年作为骨干人才加入中科院分子细胞科学卓越创新中心。主要从事肿瘤发生及免疫应答的分子细胞信号机制研究，做出了一系列重要发现，发展了多个新的诊疗标识物及药物前体，迄今在Cancer Cell、Nat Immunol、Nat Commun、EMBO J、PNAS等国际学术期刊发表论文50余篇。目前担任Frontiers in Immunology及Cell Stress编辑。

全球癌症患者和死亡病例呈急剧增加态势，而中国新增癌症病例高居全球首位。传统的手术、化疗、放射治疗等方法很难从根本上治愈癌症。揭示癌症发病机制和发现新靶标已成为生物医学领域面临的一场重要挑战。近年来，癌症研究的一个概念性突破是发现了慢性炎症可诱导和促进肿瘤发生发展[1]。大量临床与基础研究证明，炎症特别是慢性炎症在多种肿瘤，尤其是消化道肿瘤的发生发展中起决定性的作用。譬如，幽门螺杆菌相关胃癌、结肠炎相关结肠癌等为炎症诱导肿瘤提供了重要证据[2,3]。针对PD-1/PD-L1、TNF、IL-6、STAT3、NF-κB等炎性分子的靶向药物已在动物模型中获得了成功，并且一些药物已进入临床试验阶段或用于临床抗肿瘤治疗[4,5]。尽管人们对于炎-癌转化过程中免疫监控与逃逸机制的理解仍然处于探索阶段，但毋庸置疑的是除了细胞自身癌变之外，与之相伴的免疫应答和免疫逃逸是肿瘤发生发展过程中极为重要的一面。

1 免疫逃逸

免疫稳态是机体内一套受到严密调控的生理检查与平衡体系，其具备的多重防御功能可以对抗外来病原(如细菌和病毒)的入侵和自身抗原(如癌细胞)的扩增。过去的十几年间，人们已经认识到免疫系统在肿瘤形成过程中具有多重复杂作用，炎症和免疫逃逸被认为是癌症的又一新标志：针对肿瘤抗原的免疫反应能够抑制肿瘤，形成免疫监控；而肿瘤可以在其炎性微环境中通过多种机制突破免疫监控，产生免疫逃逸[6]。在正常情况下，机体可以通过天然免疫和获得性免疫对突变癌细胞进行识别和杀伤，并最终在其形成肿瘤之前将其清除，即机体免疫监视(Immune surveillance)。然而，癌变细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视，在体内迅速增殖形成肿瘤，即肿瘤免疫逃逸(Tumor escape)。肿瘤的免疫逃逸，根本上来说主要是肿瘤抗原性的减弱或缺失和(或)免疫系统对肿瘤抗原应答的减弱或缺失。

2 肿瘤微环境

自十九世纪初Rudolf Virchow发现肿瘤组织中淋巴细胞的浸润以来，大量临床与基础研究已经证明慢性炎症可诱导和促进肿瘤发生发展。肿瘤微环境表现出不同于正常组织微环境的特征性的免疫细胞类群以及胞外基质的异常重塑[7-11]。炎-癌转化及恶性肿瘤发展过程中，免疫细胞向炎症、肿瘤部位的迁移是炎性微环境重塑的关键事件[12-14]。一方面，炎-癌转化及恶性肿瘤发展过程中炎性微环境的动态改变和重塑促进肿瘤细胞的恶性增殖和迁移[7,8]；诱导癌变重编程[15,16]。例如，炎性微环境中Wnt信号通路能够被激活，从而诱导胃肠道肿瘤干细胞的重编程和肿瘤转移[17,18]。另一方面，炎性微环境免疫细胞、胞外基质、细胞因子协同作用形成免疫耐受微环境，减弱免疫监视功能，导致肿瘤的免疫逃逸[7,8]，从而促进肿瘤的发生和发展。随着肿瘤免疫逃逸研究的深入，人们已经认识到肿瘤发生发展在很大程度上依赖于其特定微环境中的各种不同类型的免疫细胞如巨噬细胞、T细胞等，以及免疫活性分子如PD-1/PD-L1等。肿瘤免疫逃逸是肿瘤炎-癌转化的关键，同时也是肿瘤预防和治疗的重要突破口。通过靶向干预，可以使得癌症病人的免疫系统能够更准确、更有效地杀死肿瘤细胞。

肿瘤的免疫逃逸依赖于组织器官区域免疫特性的改变导致免疫抑制与耐受微环境的形成。越来越多的证据表明，组织器官区域免疫稳态的失调与肿瘤发生发展密不可分；反过来，肿瘤也能够改变组织器官的区域免疫特性以促进自身发展。实际上，肿瘤发生发展过程与慢性炎症和多种免疫细胞的活性失调密切相关[19-21]。肿瘤就像一个包含多种类型细胞的准器官，其中的癌细胞、癌症干细胞(Cancer stem cell，CSCs)、间质干细胞(Mesenchymal stem cell，MSCs)、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞等之间存在复杂的相互作用与调控。作为肿瘤基质的两类重要组分，巨噬细胞和MSCs通过调节炎性微环境，在炎症到癌症的进展过程中发挥关键作用[22-24]。

3 胃肠道区域免疫

胃肠道在人体组织器官中具有独特属性，其与外来物质之间的频繁深度接触，决定了它们不同于其他组织器官的区域免疫结构与特性。例如，肠道区域免疫系统是由高度器官化的肠相关淋巴组织(Gut-associated lymphoid tissues，GALTs)以及分散在固有层和肠上皮间的效应淋巴细胞等两部分组成的防御系统。通常情况下新生儿出生时胃肠道往往是无菌的，免疫系统几乎没有发育，但随着接触菌群的增加，特别是肠道菌群的建立，刺激机体产生大量的淋巴细胞和淋巴组织，促进包括GALTs在内的全身免疫系统的发育成熟，涉及抗原特异性的T细胞和B细胞、分化的浆细胞、巨噬细胞、树突状细胞(Dendritic cell，DC)以及嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等免疫细胞。GALTs发育成熟的结果是对肠道正常菌群的耐受和对病原菌的免疫反应。由于宿主基因易感性，肠道黏膜屏障功能减弱，就会导致黏膜对肠道菌群的超敏反应，引起免疫反应紊乱，导致慢性持续性的炎症，如肠道易激综合征(Irritable bowel syndrome，IBS)和炎性肠病(Inflamm-atory bowel disease,IBD)，并与肿瘤的发生发展密切相关[25，26]。

近年来，科学家对胃肠道肿瘤免疫逃逸微环境的深入研究，已经发现和揭示了多种促进肿瘤发展、具有负向调控功能的免疫细胞亚群和免疫抑制因子。例如，肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophage,TAM)、调节性T细胞(Treg)、新近发现骨髓来源抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cell,MDSC)以及Th17细胞等都广泛参与了免疫抑制与耐受炎性微环境的形成。这些关键的免疫调节细胞亚群来源各异，功能不同，它们之间密切互作，并进一步与肿瘤细胞及其微环境中的其他细胞构成复杂网络。

4 肿瘤相关巨噬细胞

巨噬细胞大致上可以通过TLR、RLR等受体识别病原并对其进行吞噬和瓦解；同时分泌细胞因子和趋化因子招募其他免疫细胞，精确协调有效的病原清除反应[27]。骨髓和脾脏来源的单核细胞大致上可以分化为两类不同类型的巨噬细胞：M1和M2。M1型是由经典模式激活，具有“杀伤”表型(高表达IL-12和IL-23)，其主要功能是吞噬作用，即响应细菌和Th1细胞因子的刺激，分泌IL-1β和IL-6等促炎因子，清除病原。而M2型是由非经典模式激活，具有“治愈”表型(低表达IL-12和IL-23)，其主要功能是免疫调控以及响应Th2细胞因子的营养活动，促进伤口愈合及组织再生。

TAM可以改变组织器官的区域免疫特性，使其有利于促进肿瘤生长、侵袭和转移[28]。TAMs在肿瘤总体中约占50%，其主要效应包括免疫调控与逃逸、新血管生成、肿瘤干细胞活化、肿瘤侵袭转移、基质重塑以及代谢模式改变等。目前认为，大部分TAM属于M2类巨噬细胞，且绝大多数情况下，高密度TAM与癌症患者的低存活率和不良预后相关。一方面，TAM可以表达介导免疫抑制的因子，并通过释放营养因子和有利于侵袭的酶来促进肿瘤生长。例如，TAM释放IL-10和TGF-β可促成组织器官区域性免疫抑制，与晚期肿瘤发展密切相关；而其分泌的CCL18可以促进肿瘤转移[29]。另一方面，TAM在血管生成方面发挥重要功能，从而促进肿瘤发展。TAM具有复杂异源性，与之有关的分子机制及蛋白质机器都有待阐明。当前的主流观点认为，M2巨噬细胞参与肿瘤发展的方式类似于伤口愈合的过程。伤口愈合过程包含了几个具有精确时序的程式化阶段：止血、发炎、增殖和重构。创伤引发骨髓间质干细胞和内皮祖细胞流动并促成新血管生成。这一过程与肿瘤发生具有相似性。肿瘤形成可以看作是从“自然愈合”衍生而来：干细胞转化为肿瘤干细胞；巨噬细胞转化为TAM。肿瘤干细胞与巨噬细胞TAM化之间的潜在联系十分关键，但具体机制并不清楚。因此，肿瘤也被认为是“永不愈合的伤口”或是“发育不停的组织”。然而目前，调控巨噬细胞招募及M1-M2表型转化的细胞信号网络仍有待揭示与完善，涉及巨噬细胞TAM化以及TAM发挥功能的关键蛋白质机器仍有待阐明。

CSCs相关的炎症在改变肿瘤微环境的区域免疫特性中具有至关重要的作用[30]。目前，CSCs来源并不清楚，但组织特异性干细胞可能是其潜在前体。由于癌细胞或CSCs低氧特性，可通过TGF-β、CCR2及HIF等复杂信号网络对巨噬细胞产生重要影响，将TAMs主动招募到肿瘤微环境中并进一步激活，从而改变组织器官的区域免疫特性，使其有利于肿瘤发展[31]。在此过程中，MSCs发挥重要功能。而M1到M2的巨噬细胞表型转化往往是一个与肿瘤相关的区域性事件，并且随着肿瘤发展变得愈加频繁。近来研究表明脾脏巨噬细胞与这一过程有关，最有可能是TAMs的前体[32]。事实上，脾脏巨噬细胞表型转化和血液循环单核细胞激活在肿瘤外周都有明显发生。活性CSCs似乎能够促进巨噬细胞M1到M2的转化，通过释放VEGF诱导生成新血管系统，并通过组织修复通路建立CSC保护性小生态环境(Niche)[33]。近来，TAMs和CSCs之间的某种联系得到了实验支持：TAMs释放EGF-VIII激活STAT3、Hedgehog等CSC相关信号通路，从而导致CSC的抗药性和成瘤能力显著升高。TAMs分泌的IL-17能够促进CSCs的自我更新。此外，神经胶质和脑巨噬细胞可分泌大量TGF-β，介导神经胶质瘤干细胞的侵袭特性等功能。换言之，CSCs与TAMs之间的复杂互作可以改变CSCs功能。

由Steven Paget首先提出的有关肿瘤转移的“种子与土壤”假说认为，转移前小生态环境(pre-metastatic niche)就像土壤，必须经过改造演化，变得适合肿瘤细胞(种子)的嫁接与增殖。而土壤的改造往往包含了炎症这一肿瘤促发标识[7]。一方面，对伤口愈合和组织再生等一系列生理过程至关重要的细胞融合现象，很可能也参与了肿瘤转移。肿瘤细胞可以与TAMs形成杂合体而获得极高的迁移能力，在远端启动肿瘤转移过程。实验可以观察到M2巨噬细胞与MCF7等癌细胞形成的杂合体表现出部分CSCs特征，具有增强的迁移、侵袭和成瘤能力。另一方面，CSCs活化之后形成球状体，进入血液和淋巴循环系统。包含CSCs的球状体从原发肿瘤位点迁移出来，并在条件有利的小生态环境中启动转移性生长。而发炎病变修复相关的巨噬细胞可以吸引CSCs，并为其创造合适的小生态环境。TAMs与CSCs之间相互作用，M2巨噬细胞到TAMs的转化，可以进一步促进肿瘤转移和生长。

除了直接影响癌细胞及癌症干细胞之外，巨噬细胞也可以通过炎性因子改变上皮细胞内的原癌分子信号网络，从而影响肿瘤生成。此外，巨噬细胞还可以通过NF-κB和TGF-β等信号通路激活肿瘤微环境中的间质干细胞MSCs，使其分泌炎性因子的水平增加，从而促进肿瘤细胞的增殖和迁移[34]。反之，MSCs可以招募巨噬细胞改变肿瘤微环境的炎性特征。在分子水平上，巨噬细胞的招募与激活方式受到CCL2与TGF-β信号通路的复杂调控。而作为单核吞噬细胞系的一种主要生长因子以及化学引诱物，集落刺激因子1(CSF-1)可以帮助招募巨噬细胞到肿瘤位点并促使肿瘤恶化。而CSF-1的中和抗体能够抑制TAMs招募，提高抗癌药物疗效，降低乳腺癌进展与转移程度。新近研究表明，驱动M1和M2型巨噬细胞激活的细胞信号调控网络有所不同：干扰素及TLR信号下游STAT1驱动M1极化；而IL-4及IL-13信号下游STAT6直接促进M2极化[35，36]。此外， miR-155、miR-125和miR-29等小RNA与NF-κB、TLR、IRF和TGF-β等信号通路交互作用，参与调控M2激活。最新研究表明，HBV可以通过促进M2类型巨噬细胞激活而破坏肝脏区域免疫稳态，引发肝炎、肝脏衰竭等疾病[37]。TAMs产生CCL17和CCL22等各种趋化因子优先吸引不具有细胞毒性功能的T细胞亚群。TAMs表明marker包括CD68(M1，M2巨噬细胞通用标记物)、CD163和CD206等。小鼠实验表明，TAMs第二类MHC表型由强到弱的过渡与肿瘤发展密切相关。因此，TAMs具有复杂异源性和异质性，与之有关的分子机制及重要细节都有待阐明。

5 调节性T细胞(Treg)

Treg具有免疫抑制功能，可以抑制抗肿瘤免疫，对于肿瘤的免疫逃逸十分关键。随着肿瘤发生发展，其微环境中的Treg数量增多。这些Treg不但分泌免疫抑制性细胞因子如TGF-β和IL-10，而且其高表达的CD25(IL-2受体)可以大量结合IL-2，而从抑制效应T细胞的存活与增殖，促进其凋亡；同时抑制树突状细胞的激活。肿瘤微环境中Treg的存在与癌症的不良预后存在相关性。实际上，一些重要的免疫检查点分子如CTLA-4和PD-L1等在Treg和肿瘤细胞中都有很高的表达。这些免疫检查点分子介导的信号通路可导致T细胞耐受或枯竭，从而抑制抗肿瘤免疫反应。Treg是肿瘤免疫逃逸过程中的被研究得最为深入的免疫细胞之一。作为T细胞的一个亚群，Treg在生理条件下抑制自身免疫反应。而在病理条件下，Treg往往被肿瘤“劫持”，用于促成免疫耐受或逃逸。Treg的比例随着肿瘤发展而增加。众多研究都已肯定了Treg在肿瘤微环境中的免疫抑制作用。事实上，在小鼠继承性移植免疫治疗模型中，Treg的植入足以抵消免疫治疗所产生的任何抗肿瘤效果。目前，人们已发现若干共刺激分子、细胞因子、趋化因子等在Treg的分化成熟及免疫抑制功能中发挥重要功能。然而，Treg在肿瘤免疫逃逸过程中被诱导并招募到肿瘤微环境中的精确机制及关键蛋白质机器仍不清楚。

6 髓系抑制细胞(MDSC)

MDSC是一个骨髓来源的处于未分化成熟状态的异质细胞群体，包含早期骨髓祖细胞、幼稚粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。MDSC能够调节自然杀伤细胞、巨噬细胞、Treg、T细胞等各类免疫细胞的功能。MDSC通常抑制免疫细胞激活，甚至诱导其凋亡。例如，MDSC既能够抑制自然杀伤细胞和NKT细胞的细胞毒性，又能够抑制CD4+和CD8+细胞介导的适应性免疫反应。在肿瘤微环境中，MDSC可以响应一系列因子，并通过多种机制抑制其中免疫细胞的活性。MDSC是由促炎症细胞因子诱导的，在感染和炎症病理条件下的数量增多。临床分析表明，MDSC在早期和晚期癌症病人中均有明显增加，且与癌症临床分期与恶性转移相关。肿瘤组织中的MDSC高度浸润与癌症不良预后以及治疗耐受相关。MDSC介导的免疫抑制已成为肿瘤发展的一个主要标志。MDSC可以同时抑制抗肿瘤天然免疫与适应性免疫反应，促进肿瘤血管生成、肿瘤细胞侵袭与转移。其机制涉及耗尽营养、产生氧化压力，干扰淋巴细胞迁移、激活Treg，甚至限制肿瘤抗原数量等。与TAM和Treg类似，MDSC在肿瘤微环境中的富集主要也是由于某些肿瘤来源的因子所致。在小鼠模型中，去除MDSC可以显著抑制肿瘤生长[38]。尽管人们对MDSC在许多肿瘤中功能作用的探究才刚刚开始，但有足够证据表明这类细胞是肿瘤免疫逃逸过程中形成免疫耐受的一个主要驱动力。

7 结语

胃肠道肿瘤发生发展与慢性炎症尤为相关，其免疫逃逸与以上几类关键调节性免疫细胞的功能失调密切相关。然而，目前相关的分子细胞信号机制仍有待剖析。例如，Hippo、Wnt和TGF-β信号通路及网络在胃肠道肿瘤发生发展过程中十分重要[39]。同时，这些信号通路在免疫调控中也发挥十分重要的功能[39-45]，但它们在调控胃肠道区域免疫特性及肿瘤免疫逃逸中如何影响巨噬细胞、调节性T细胞以及髓系抑制细胞功能转化等尚不清楚。

综上所述，针对免疫系统的抗肿瘤策略的真正实施高度依赖于人类对肿瘤免疫逃逸机制的深刻认识。国际上关于肿瘤免疫逃逸的基础与应用研究方兴未艾，特别是对于TAM、Treg和MDSC等关键免疫调节细胞影响肿瘤细胞，调控抗原呈递、识别、杀伤性T细胞功能机理的研究正在不断深入，相关的免疫治疗靶标与药物研发也展开了激烈竞争。尽管人们已经认识到在肿瘤免疫逃逸过程中，TAM、Treg和MDSC在肿瘤微环境中的存在可以促进免疫抑制与耐受，但在炎癌转化以及免疫逃逸过程中，这些重要免疫细胞如何分化发育、迁移积累到肿瘤微环境中并发挥免疫抑制功能等还相当模糊。特别是其中涉及哪些关键生物大分子复合体，以及它们的组成、功能、结构、作用网络和调控机制等更是不得而知。

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[收稿2016-12-27]

(编辑 张晓舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.001

①本文受国家自然科学基金(No.31270808,31470736,91442125)和中国科学院战略性先导专项(XDB19000000)资助。

R392

A

1000-484X(2017)05-0641-05