顺铂治疗非小细胞肺癌的疗效及不良反应与药代动力学关系探讨

王爱珍

（江苏省淮安市第二人民医院药剂科，江苏淮安 223002）

·实验研究·

顺铂治疗非小细胞肺癌的疗效及不良反应与药代动力学关系探讨

王爱珍

（江苏省淮安市第二人民医院药剂科，江苏淮安 223002）

目的 探讨顺铂治疗非小细胞肺癌的临床疗效和不良反应与药代动力学的关系。方法 选取医院2015年9月至2016年9月收治的非小细胞肺癌患者42例，给予顺铂20mg／（m2·d）静脉滴注，连续给药3 d，3周为1个疗程，连续4个疗程，动态采集血清样本检测顺铂药代动力学特点，观察用药过程中的不良反应发生情况及临床疗效。结果 42例非小细胞肺癌患者经顺铂治疗后的临床总有效率为40.47%（17／42），其中疾病控制组的药物浓度－时间曲线(AUC)高于疾病进展组，消除半衰期(t1／2β)低于疾病进展组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而峰浓度(Cmax)、清除率(CL)及分布半衰期(t1／2α)比较，差异均无统计学学意义（P＞0.05）；肾毒性组的 Cmax高于未出现肝肾毒性组，差异有统计学意义（P＜0.05）；白细胞减少组的 Cmax高于无白细胞减少组，t1／2α低于无白细胞减少组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 顺铂在治疗非小细胞肺癌过程中，AUC可作为临床疗效评估的辅助指标，而 Cmax与肾毒性及白细胞减少具有一定相关性。

顺铂；非小细胞肺癌；药代动力学；临床疗效；药品不良反应

非小细胞肺癌是临床常见的原发性肺部恶性肿瘤，约占肺癌的80%，主要包括腺癌和鳞癌2种病理类型，发病率和致死率均较高，对患者的健康造成严重威胁[1]。手术治疗是非小细胞肺癌的主要治疗手段，但临床确诊患者多处于中晚期，失去手术治疗时机，因此放射治疗和化学治疗（简称放化疗）是目前该类疾病的有效治疗手段[2]。与其他放化疗药物类似，顺铂是肺癌化疗的首选药物，对机体有一定毒副作用，而目前尚无能反应药物疗效及不良反应的有效监测手段，临床用药存在较大盲目性，难以实现药效与不良反应的双向选择[3]。近年来，不断有研究报道多种疾病临床用药的药代动力学参数与临床疗效及不良反应存在一定联系[4]。本研究中重点对非小细胞肺癌患者接受顺铂治疗后的药代动力学参数变化及药效、不良反应进行对比分析，以期探讨其相关性，为临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准[5]：组织病理学和细胞学均确诊为非小细胞肺癌；经CT或MRI检查均有可测量的病灶；Karnofsky评分高于70分。

纳入标准：均为初次诊断为非小细胞肺癌；预估存活时间能超过6个月；至少有1个可测量的病灶；肝、肾、心脏功能正常；经我院医学伦理委员会批准同意，患者及其家属同意，并签署知情同意书。

排除标准：近期接受其他药物放化疗；合并患有阻塞性一侧肺不张；孕妇或哺乳期妇女；合并患有其他恶性疾病；有过敏史；营养不良；出现急性感染或脑部中枢神经系统转移；未能完成整个治疗疗程，中途因各种原因退出。

病例选择与分组：选取我院2015年9月至2016年9月收治的非小细胞肺癌患者42例，其中男25例，女17例；年龄35～71岁，平均（49.25±7.33）岁；腺癌15例，鳞癌27例；TNM分期包括Ⅱ期8例，Ⅲ期24例，Ⅳ期10例。

1.2 给药方法

所有患者在化疗时均给予顺铂注射液（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20040812，规格为2mL∶10 mg）静脉滴注，用药前4 h用0.9%氯化钠注射液水化，每天20 mg／m2，连续3 d，共60mg／m2，3周为1个疗程，连续化疗4个疗程。同时，在化疗前后2 d给予患者地塞米松片（广东华南药业集团有限公司，国药准字H44024469，规格每片0.75 mg）口服，每次0.75 mg，每天2次，避免出现钠潴留。若患者化疗期间出现较严重的血液毒性则暂停化疗，将化疗延迟1周进行。

1.3 药代动力学研究

血浆样本收集：所有患者在进行化疗时在输注手臂的对侧手臂埋置套管针，于静脉输注前1，2 h，输注时及输注后1，2，4，6，12，24，48，72 h时采集患者静脉血2mL，在4℃条件下，以3 500 r／min的速率离心10min，取上层血清置EP管中，存放于－80℃待检。

血浆样本处理：吸取血浆样本200μL，并加入含0.2%Triton X－100和1%HNO3的水溶液800μL稀释样本待测。

样本检测：所有样本经电热消化器进行湿法消解处理，加热参数设置为75℃，25 s，100℃，30 s，1 350℃高温处理30 s，最后于2 700℃原子化5 s。采用安捷伦公司的GTA120型原子分光光度计进行血浆铂量检测，检测条件为电流12.5mA，检测波长为256 nm，氩气流量为200m L／min，中断气体为30mL／min，1次进样10μL进行检测。考察参数包括峰浓度(Cmax)、清除率（CL）、药物浓度 －时间曲线（AUC）、分布半衰期(t1／2α)、消除半衰期(t1／2β)。

1.4 不良反应评价

采用世界卫生组织(WHO)制订的肿瘤药品不良反应评价标准进行评估，不良反应包括肾毒性、白细胞下降、恶心呕吐等。

1.5 临床疗效评估

根据影像学CT和X线胸部摄片观察患者瘤体情况，依据RECIST实体瘤评判标准进行疗效评定[6]。完全缓解（CR）：肿瘤病灶完全吸收，且未发现新病灶；部分缓解（PR）：肿瘤病灶体积缩小超过50%；稳定（SD）：肿瘤病灶增大低于 30%或缩小均低于 50%；进展（PD）：肿瘤病灶增大超过30%，或出现新发病灶。以前两者合计为总有效。

1.6 统计学处理

药代动力学数据采用ADS软件进行处理，临床数据采用SPSS 19.0统计软件进行分析。计数资料用百分率表示，行 χ2检验；计量资料以±s表示，行 t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 药代动力学参数

非小细胞肺癌患者血浆中顺铂药代动力学变化符合二室模型，药代动力学参数：Cmax＝（0.94±0.25）μg／mL，AUC＝（25.83±2.02）μg／(m L·h)，t1／2α＝（0.82±0.14）h，t1／2β＝（40.32±5.37）h，CL＝（19.72±3.93）L／h。

2.2 临床疗效与药代动力学参数的关系

42例非小细胞肺癌患者经顺铂化疗后，CR 3例，PR 14例，SD 16例，PD 9例，临床总有效率为40.47% (17／42)。疾病控制组与疾病进展组的 Cmax，CL，t1／2α比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；疾病控制组的AUC高于疾病进展组，t1／2β短于疾病进展组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

2.3 不良反应

治疗过程中出现恶心呕吐15例（35.71%），但在用药停止后1周内均恢复正常；11例（26.19%）出现轻微脱发但病症较轻；8例（19.05%）出现白细胞下降；5例（11.90%）出现肝肾毒性。

表1 42例患者临床疗效与药代动力学参数的关系（±s）

表1 42例患者临床疗效与药代动力学参数的关系（±s）

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表2 42例患者肾毒性与药代动力学参数的关系（±s）

表2 42例患者肾毒性与药代动力学参数的关系（±s）

组别Cmax（μg／mL）AUC[μg／(m L·h）] CL（L／h）t1／2α（h）t1／2β（h）肾毒性组（n＝5）1.31±0.21 24.89±3.12 20.82±2.85 0.87±0.09 42.15±3.49 P值0.000 0.527 0.278 0.420 0.299未出现肾毒性组（n＝37）0.89±0.17 25.96±3.56 19.57±2.33 0.81±0.16 40.07±4.22 t值5.054 0.638 1.099 0.815 1.051

表3 42例患者白细胞减少与药代动力学参数的关系（±s）

表3 42例患者白细胞减少与药代动力学参数的关系（±s）

组别Cmax（μg／m L）AUC[μg／(mL·h）] CL（L／h）t1／2α（h）t1／2β（h）白细胞减少组（n＝8）1.22±0.22 26.45±3.77 18.12±3.15 0.72±0.19 41.99±4.23无白细胞减少组（n＝34）0.90±0.23 25.68±2.79 20.09±2.77 0.84±0.13 39.93±3.97 t值2.453 0.656 1.765 2.145 1.305 P值0.019 0.515 0.085 0.038 0.199

2.4 肾毒性与药代动力学参数的关系

肾毒性组患者的 Cmax显著高于未出现肝肾毒性组（P＜0.05）；两组的 AUC，CL，t1／2α及 t1／2β比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

2.5 白细胞减少与药代动力学参数的关系

白细胞减少组和无白细胞减少组的 AUC，CL，t1／2β比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；白细胞减少组患者的 Cmax高于无白细胞减少组，t1／2α早于无白细胞减少组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

3 讨论

顺铂属重金属络合物，是一种非特性细胞毒药物，进入细胞后能发生水解进而生成亲电中间物，继而与核酸、蛋白等大分子的亲和位点结合，能靶向作用于DNA的键间交联或链内交联，使得核酸发生碱基错配、双链断裂及损伤修复功能发生异常，刺激机体细胞凋亡信号激活，导致肿瘤细胞死亡[7]。临床药理学研究表明，顺铂在肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、睾丸癌等实质性肿瘤中均有广泛应用，临床疗效与给药剂量呈正相关，但肾脏毒性随药物剂量增大而增加，使其临床应用受到极大限制，因此探寻如何在保证药效前提下最大限度地降低毒副作用具有重要意义[8－9]。刘加涛等[10]研究报道，紫杉醇在治疗非小细胞肺癌中，其药代动力学参数 AUC与临床疗效具有一定关系，能作为观察疾病进展情况的指标，Cmax在化疗后的白细胞减少组和肝功能损害组的参数值亦与无白细胞减少组和无肝功能损害组有显著差异，并指出药代动力学参数能作为观察药物疗效和毒性反应的指标，提示药代动力学研究在药效及不良反应控制中可能具有一定价值。

吴丽团[11]研究表明，顺铂在非小细胞肺癌化疗过程中不同时间段的总有效率存在一定差异，且不同个体相同给药方式不良反应出现的时间亦不相同，提示该现象可能与药物在不同个体内的代谢存在差异有关。有研究显示，血液中的顺铂多与蛋白大分子结合，而只有顺铂与蛋白发生解离才能靶向作用于核酸发挥抗肿瘤作用，提示顺铂抗肿瘤作用的有效浓度除与血药浓度有直接关系外，与时间亦存在一定关系，因此与血药浓度比较 AUC更能反应药物抗肿瘤活性[12－13]。本研究结果也显示，在药物作用后疾病控制组与进展组的 Cmax的差异无统计学意义，而两组间 AUC的差异有统计学意义。

顺铂是第1个用于抗肿瘤的重金属配合物，基础实验研究表明顺铂对肾小管具有剂量依赖的毒副作用，其可能原因是顺铂进入体内后可能在肾脏部位发生聚集，使得局部浓度过高造成肾脏损伤[14]。谢巍等[15]在利用顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液时发现，采用顺铂静脉滴注时顺铂的药物起效浓度高，为胸腔灌注给药后血浆峰浓度的6倍，因此血液中白细胞下降程度及血小板、血红蛋白毒性均显著升高。本研究中发现，肾功能损伤组及白细胞减少组患者血浆中顺铂的最大血药浓度Cmax明显高于未发生组，且顺铂在体内消除速率慢，t1／2β相对较长，药物最低起效浓度高且体内停留时间相对较长使得机体血药浓度存在局部偏高现象，在肝肾部位局部累积，进而对组织细胞造成毒性损伤。因此在临床化疗用药时对出现肝肾功能异常患者应尽量降低用药量或避免使用该类化疗药物。

综上所述，顺铂作为非小细胞肺癌的常用化疗药物，对其开展药代动力学研究，通过相关参数比较能用于预测药物的临床疗效和毒副作用，为临床个体化合理用药提供参考。但本研究目前尚属于小样本研究，为进一步证实药代动力学与药效学的相关性，后期需加大研究样本进行深入探讨。

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C linical Efficacy of Cisp latin in Treating Non－Sm all Cell Lung Cancer and the Relationship Between Adverse Drug Reaction and Pharm acokinetics

Wang Aizhen
(Department of Pharmacy，Huai′an Second People′s Hospital,Huai′an,Jiangsu,China 223002)

Ob jective To investigate the clinical efficacy of Cisplatin in treating patients with non－small cell lung cancer,and the relationship between adverse reactions and pharmacokinetics.M ethods Totally 42 patients with non－small cell lung cancer admitted to our hospital from September 2015 to September 2016 were treated with intravenous drip of 20 mg／m2·d of Cisplatin for 3 days,3 weeks for 1 courses,and the patients received continuous treatment for 4 courses.Serum samples were collected dynamically,the pharmacokinetic characteristics of Cisplatin were detected,and the adverse reactions and clinical efficacy were observed during the course of treatment.Resu lts After treating by Cisplatin,the total effective rate was 40.47%(17／42)in 42 patients with non－small cell lung cancer.The AUC of the control group was higher than that of the progressive group,but t1／2βwas lower than that of the progression group (P ＜0.05),but there was no significant difference of Cmax,CL and t1／2αin the two groups(P＞0.05).The Cmaxin the nephrotoxic group and the leukopenia group were significantly higher than those in the non－hepatotoxicity group and the non－leukopenia group (P＜0.05),and the t1／2αof leukopenia group was significantly lower than that of non－leukopenia group(P＜0.05).Conclusion The AUC of Cisplatin can be used as an adjunct to the evaluation of clinical curative effect in the treatment of non－small cell lung cancer,and Cmaxis associated with nephrotoxicity and leukopenia.

Cisplatin;non－small cell lung cancer;pharmacokinetics;clinical efficacy;adverse drug reaction

R965.3；R969.1

A

1006－4931(2017)07－0009－04

2016－12－06；

2017－01－16)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.07.003

王爱珍（1978－），女，大学本科，中级药师，主要从事临床药学工作，（电子信箱）1318357503＠qq.com。