IL—32在炎症相关性疾病中的研究进展

李奕璇+++朱红兰++刘代顺

[摘要] 白细胞介素-32（IL-32）是一种新型的细胞因子，主要由淋巴细胞、自然杀伤细胞、上皮细胞和外周血单核细胞分泌；IL-32具有特异的结合蛋白酶3，通过四条通路进行信号转导，决定了其前炎症性细胞因子的特性；IL-32与多种疾病密切相关，在治疗炎性疾病方面具有重要的临床意义，因此了解IL-32的背景及研究现状已日益迫切。本文综述了IL-32的来源、结合蛋白、信号转导途径，重点介绍了IL-32的生物学功能，讨论了最近发现的关于IL-32在疾病发生发展中的作用，寻求将IL-32作为靶点来治疗疾病的新方法。

[关键词] 白细胞介素-32；生物学功能；炎症性疾病

[中图分类号] R392.12 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）04（c）-0047-05

[Abstract] Interleukin-32 （IL-32） is a novel cytokine， which is mainly secreted by lymphocyte， natural killer cells， epithelial cells and peripheral blood monocytes； IL-32 has specific binding proteinase 3. It has four paths for the signal transduction， which decided the properties of pro-inflammatory cytokines； IL-32 is correlated with many diseases， which has important clinical significance in the treatment of inflammatory disease. So it has become more necessary to learn about the background and the current situation of IL-32. This paper reviews the source， binding-protein， signal transduction pathway of IL-32， mainly introduces the biological function of IL-32， and discusses the recent findings regarding IL-32 in the development of diseases， so as to seek a new method of taking IL-32 as target spot to treat diseases.

[Key words] Interleukin-32； Biological function； Inflammatory diseases

炎症是指由病理或生理因素造成组织损伤，导致机体出现一系列防御反应的过程。在此过程中，有着众多细胞因子和趋化因子的参与。研究表明，慢性炎症的过程已成为了导致肿瘤形成与发展的重要因素之一[1]。白细胞介素（IL）-32作为一个新近发现的促炎症细胞因子，它的异常表达可能在多种炎症性疾病的发生发展过程中发挥着重要作用，所以，本文就IL-32在部分炎症相关性疾病中的研究进展进行简要综述。

1 IL-32的研究进展

1.1 IL-32的发现

1992年，美国癌症学家发现：自然杀伤细胞转录物4（natural killer cell transcript 4，NK4），在NK细胞以及激活的T细胞中表达增加[1]；2005年，美国科罗拉多大学健康科学研究中心实验室中，Kim等[2]研究IL-18时，利用基因芯片法偶然发现：在IL-18诱导的基因中，同样存在转录物NK4表达的升高，并明确了其功能：这种转录物拥有众多前炎症细胞因子的特性，可以诱导巨噬细胞产生大量的肿瘤坏死因子-α（TNF-α），遂将其命名为IL-32，从此拉开了IL-32各项研究的序幕。

1.2 IL-32的来源及结构特征

IL-32在人体内可由多种类型的细胞产生[3]，如单核细胞、T细胞、NK细胞、上皮细胞等。诱导IL-32可通过以下三个途径：①γ干扰素（IFN-γ）作用于人的上皮Wish细胞；②IL-1β和IL-18刺激A549细胞；③有丝分裂原ConA刺激人外周血的单核细胞，在这些细胞的裂解液中，都能检测到IL-32的表达增高[4]。IL-32的基因全长约1.2 kbp，编码基因位于人染色体16p13.3上，共含有8个外显子，组合构成了不同的IL-32剪接异构体，目前研究已发现的IL-32亚型共存在9种：IL-32α、IL-32β、IL-32γ、IL-32δ、IL-32η、IL-32θ、IL-32ε、IL-32ζ、IL-32ι[5-6]；其中IL-32α的表达最丰富，IL-32γ的活性最高，IL-32β与人的同源性最高[7]，并被证实不能在鼠等啮齿动物体内表达[8]；IL-32β是活化的T细胞产生的最主要产物，参与诱导并促进了TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子的产生[9-10]；然而IL-32ε和IL-32ζ的功能目前仍未见到详细报道；研究表明，在同一种疾病中，IL-32所有亚型之间可能具有一致的生物学功能[11]；不同种疾病中，IL-32同一种亚型的作用可能不同。

1.3 IL-32的信号转导通路

IL-32共存在4条信号通路[12]：①IL-32激活核因子κB（NF-κB）途径：IL-32通过诱导破骨前体（Raw）细胞，以时间依赖的方式致IκB的降解，激活NF-κB通路可影响多种细胞因子及黏附因子的释放，诱导应激反应蛋白等基因的转录。②p38有丝分裂原蛋白激酶（MAPK）磷酸化途径：MAPK的转导主要存在于细胞浆内，通过IL-32α刺激Raw细胞后，可以显著增加通路的磷酸化。在此过程中，p38MAPK通路在2个时间点，出现2次磷酸化高峰：5 min时为第1个高峰，而后磷酸化逐渐减少，在45 min时出现第2次增加[13]，这条通路是一个非常关键的炎症信号转导途径。③半胱氨酸天冬蛋白酶caspase-1途径：NOD1和NOD2与其配体结合，激活此信号通过，并诱导IL-1β和IL-6等细胞因子的生成。④caspase-3途径：IL-32刺激T细胞凋亡可诱发此通路的激活，IL-32通过caspase-3通路诱导了单核细胞向巨噬细胞的细胞分化。IL-32具有部分的分泌功能特性，有研究报道，在IL-32诱导T细胞凋亡的过程中，发现其不仅能通过细胞内途径起作用，在胞外途徑同样具备生物学功能[14]。

1.4 IL-32的受体

目前国内外还没有关于IL-32受体的相关报道。Dinarello等[15]在IL-32受体的研究过程中，分离鉴定出一种可与IL-32α发生特异性结合的蛋白酶（PR）3，其分子量为30 kD，是目前报道的唯一可以充当IL-32受体的物质。PR3是中性白细胞丝氨酸蛋白酶，以薄膜形式或可溶形式存在，它的作用不依赖酶的活性，主要表现在影响细胞的生长、分化和凋亡中；PR3在全身血管炎疾病以及韦格纳肉芽肿中扮演一种主要的自身抗原。IL-32α对PR3的结合力因表面细胞质基因共振法被发现：IL-32产物的限定分裂与PR3酶活性是一致的，通过抑制PR3的活性或使用无活性的PR3，可以对分泌的IL-32进行中和，或减弱IL-32的作用；当PR3失活后，可以用来阻断IL-32；也有研究者利用PR3碎片治疗IL-32相关的疾病，临床上或可成为新的治疗靶点[16]。

1.5 IL-32的生物学功能

①参与诱导产生多种细胞因子和趋化因子[17]：L-32主要通过诱导其他重要细胞因子的产生，如IL-1β、IL-6和TNF-α等，且参与了MIP-2、CXC等趋化因子的生成过程[18]，它的作用主要表现为致炎或放大炎症效应。据文献报道：IL-32在体外可诱导TNF-α的生成，促进不同部位的炎性反应，如关节炎、结肠炎等[19]；有研究发现，将IL-32γ注入裸鼠关节后可导致炎症加剧，但TNF-α被拮抗后症状减轻[20]，提示IL-32发挥作用可能有赖于TNF-α。②参与诱导T细胞的凋亡。研究发现[21-22]，在T细胞凋亡过程中，IL-32表达水平呈持续性升高，而将IL-32抑制后可使HeLa细胞的凋亡停止，说明IL-32可能参与并诱导了T细胞的凋亡。③增强宿主防御。IL-32通过caspase-3通路诱导了单核细胞向巨噬细胞的细胞分化，此外，IL-32也能通过GM-CSF/IL-4途径，使树突状细胞分化为巨噬细胞，说明IL-32可对细胞内特定微生物起到防御作用，从而增强宿主免疫功能。

2 IL-32与炎症性疾病的关系

IL-32被认为是一种前炎症细胞因子，诱导了炎症的发生发展且已经成为了众多疾病的发病机制，主要集中在感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等，已被证实和疾病的严重程度呈正相关，所以，IL-32有望成为抗炎治疗中的一个崭新的生物靶点。

2.1 IL-32与类风湿性关节炎

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性的、自身系统性免疫疾病，其主要病理特征为炎症的发生及关节的破坏，关键的发病机制在于细胞因子与化学因子的相互作用。Joosten等[20]报道，在RA患者的滑膜组织中，IL-32的表达有所升高，且它的表达水平与炎症发展的程度成正比；同时炎症过程诱导产生的细胞因子，如TNF-α、IL-18和IL-1β等的表达与IL-32的水平均呈正相关，随后采用Toll样受体4基因缺陷的小鼠，取其巨噬细胞进行实验，发现IL-32也可诱导小鼠分泌IL-1β和MIP2。有笔者向幼鼠的膝关节内注入人重组的IL-32（rhIL-32），结果导致小鼠膝关节肿胀变形，关节腔内充斥大量炎症细胞，造成软骨的破坏；但对于TNF-α基因缺陷小鼠来说，未见上述症状的发生[23]。研究结果表明，IL-32不仅参与诱导炎性细胞因子，也影响了单核-巨噬细胞以及破骨细胞的活性[24]。

2.2 IL-32与胃肠道炎症

炎性肠道疾病（IBD）是一类肠道慢性炎症的总称，常见症状为发热、腹痛、慢性腹泻、肠内出血等，好发于回肠、结肠和直肠，包含两种常见发病形式：克罗恩病（CD）以及溃疡性结肠炎（UC）。IL-32在炎症组织上皮细胞中呈现高表达，尤其是处于活动期的CD中，IL-32的表达明显增多。IL-32表達的上调，是由于NF-κB通路的激活，细胞因子IL-1β、IL-6的表达也随之增加，下调IL-32，相应炎性因子表达减少[25]。研究证明，在幽门螺旋杆菌（Hp）感染的胃炎患者中[26]，同样检测到了IL-32表达的升高，且确定了IL-32在胃壁细胞发生炎症的过程中，通过NF-κB途径上调CXCL1、CXCL2和IL-8的表达，从而促进胃肠道炎症疾病的发生和发展。因此，IL-32有望成为治疗胃肠道顽固性疾病的新靶点。

2.3 IL-32与呼吸道炎症

呼吸道炎性反应中，最重要的几种致炎因子包括TNF-α、IL-6、IL-8、细胞黏附因子（ICAM）-1等，当IL-32的含量减少时，以上炎性因子的表达也相应减弱，表明IL-32是一个重要的促炎症细胞因子[27]。重症肺炎是呼吸系统比较常见的急危重病种之一，可累及多个肺外器官，造成器官功能衰竭而导致死亡；目前重症肺炎的发病机制不明，相关报道称[28]，重症肺炎患者在感染早期，血浆中的IL-32的表达明显增高，且与肺炎的严重程度成正比，说明IL-32可能参与了重症肺炎发生发展的过程，提示IL-32的表达与肺部炎性反应有着密切的关系。如果我们拮抗掉IL-32，是否能成为治疗肺炎的有效途径，能否因此降低肺炎的发病率及病死率，值得我们进一步探索，为患者的治疗和预防提供相应的科学依据。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种慢性炎性疾病，以气流受限为特征，它的病变主要位于气道、肺实质和肺血管。据研究证实，IL-32在COPD患者肺组织内呈高表达，肺泡壁及支气管上皮细胞是其表达的主要部位；也有研究发现[28]，A549细胞产生的IL-32可诱导COPD的急性发作；IL-32可以促进TNF-α、CD8+T细胞的产生，与p38-MAPK通路的激活呈正相关，提示COPD免疫应答过程中存在IL-32的参与，且IL-32加速了COPD的发生和发展，所以已有研究者提议通过抑制IL-32的表达来治疗COPD[29]。研究发现[30]，COPD患者发展为肺癌的风险比正常人增高4.5倍，那么在COPD发展为肺癌的病理过程中，IL-32是起到抑制还是促进作用，还有待进一步研究。

2.4 IL-32與慢性鼻窦炎

慢性鼻窦炎（CRS）是一种以上呼吸道和鼻窦局部发生炎性反应为特点的一类疾病。有研究者采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测鼻窦炎性组织中IL-32的蛋白表达，发现慢性鼻窦炎黏膜上皮中IL-32表达高于对照组[31]。也有研究者发现[32]，IL-32的表达在鼻内炎性息肉中明显升高：采用TNF-α、IFN-γ等因子刺激鼻窦上皮细胞，均可诱导IL-32表达，说明IL-32在慢性鼻窦炎的病理过程中，可能是通过调节细胞免疫参与疾病的发生与发展，IL-32同样在过敏性鼻炎患者的鼻内黏膜组织中呈现高表达，而且其表达水平与炎症程度呈正相关，其中IL-1β、IL-18等被刺激分泌，提示IL-32可能参与并促进过敏性鼻炎的发生。

2.5 IL-32和其他炎症性疾病

国内外目前关于IL-32与肝病有关的文献不多，主要集中在病毒性肝炎方面。研究发现[33]，IL-32的表达在乙肝患者肝组织内上调，并且与谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、HBV DNA的表达成正性相关；有研究表明[34]，IL-32是通过抑制NF-κB的活性导致肝细胞的凋亡；也有研究发现[35]，IL-32与丙型肝炎等疾病相关。因此，IL-32或可作为肝部疾病靶向诊断及用药的一个新的生化指标。Heinhuis等[36]对巨细胞动脉炎的患者进行病变组织活检，在血管壁中发现了IL-32表达的增加，并认为它能促进血管生成，加快血管炎症的发生。IL-32表达的上调同样对眼部炎症造成了影响：研究指出：IL-32在脊髓神神经炎相关性疾病中存在高表达，视神经疾病患者病变部位的IL-32表达上调，且和IL-6及IL-17α的表达呈正相关[37]；Zhang等[38]在研究角膜炎的过程中发现：IL-32通过TLR样受体诱导产生了免疫应答反应，刺激细胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-8的促炎症细胞因子，从而加速了炎症的进程。

3小结与展望

据大部分文献对IL-32的报道：IL-32通常是作为一个促炎症细胞因子角色，在多重感染、炎症性疾病中呈现高表达，起到对疾病的促进作用，但IL-32依然在部分疾病中起到抗炎症的作用。本文也针对IL-32表现抗炎作用的疾病做了一下小结：Bai等[39]研究发现，IL-32具有抑制结核分枝杆菌生长的作用，使感染处于潜伏期，故IL-32可作为抗结核分枝杆菌感染的重要分子标志；Bang等[40]在研究哮喘病的过程中发现，IL-32γ的表达在哮喘患者中下降，且rhIL-32γ在哮喘小鼠模型中可抑制炎性反应的发生；Smith等[41]研究认为，IL-32在淋巴组织中可诱导免疫抑制分子的产生从而对艾滋病起到保护作用；Lee等[42]发现，IL-32在高脂肪饮食及乙醇诱导的脂肪肝转基因小鼠模型中表达减弱。

由此看来，IL-32的表达在不同的疾病中，呈现不同的作用，现阶段还有许多问题仍未解决，由于IL-32的具体作用机制和在疾病中的信号通路尚不完全清楚，所以我们对IL-32仍需做进一步研究，借助IL-32在疾病中的表达和总用，了解多种疾病的发病机制，对揭开细胞因子间复杂调控网络、寻找新的治疗靶点具有重要的意义。

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（收稿日期：2017-01-05 本文編辑：张瑜杰）