淋巴结阴性≤1.0 cm乳腺癌的激素受体、HER—2状态与预后因素分析

施勇　温涛　黄凯明　王科　郑晶燕

[摘要] 目的 探討腋窝淋巴结阴性≤1.0 cm乳腺癌的临床、激素受体与原癌基因人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）状态及预后的影响因素。 方法 收集167例腋窝淋巴结阴性≤1.0 cm乳腺癌患者的临床资料，采用Kaplan-Meier单因素生存分析法计算生存率，对各组的生存率进行log-rank检验，运用Cox比例风险回归模型进行多因素生存分析。 结果 单因素分析显示，发病年龄（P=0.001）、肿瘤直径大小（P=0.000）、组织学分级（P=0.022）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）（P=0.019）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）（P=0.023）、HER-2（P=0.383）、腋窝淋巴结转移（P=0.000）是影响乳腺癌患者5年总生存率的因素。但是对于肿块直径≤1.0 cm的淋巴结阴性乳腺癌来说，5年OS 为99.4%，将近100%；HER-2（P=0.001）是影响乳腺癌患者5年总生存率的因素。 结论 肿瘤直径≤1.0 cm的淋巴结阴性乳腺癌患者预后良好，HER-2状态是影响≤1.0 cm淋巴结阴性乳腺癌患者5年总生存的预后因素。

[关键词] 乳腺癌；腋窝淋巴结；单因素分析；多因素分析；小肿瘤

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）34-0076-05

Analysis of hormone receptor， HER-2 status and prognostic factors in breast cancer with lymph node-negative ≤1.0 cm

SHI Yong WEN Tao HUANG Kaiming WANG Ke ZHENG Jingyan

Comprehensive Breast Health Center，Department of Thyroid and Breast Surgery，the Sixth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Lishui Peoples Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000，China

[Abstract] Objective To investigate the influencing factors of clinical status， hormone receptors and human epidermal growth factor receptor-2 （HER-2） in the patients with axillary lymph node-negative breast cancer （≤1.0 cm）. Methods The clinical data of 167 patients with axillary lymph node negative breast cancer ≤ 1.0 cm were collected. Kaplan-Meier univariate survival analysis was used to calculate the survival rate. The log-rank test was used for the survival rate of each group， and multivariate survival analysis was performed using Cox proportional hazards regression model. Results The univariate analysis showed that the age of onset（P=0.001）， tumor diameter （P=0.000）， histological grade （P=0.022）， estrogen receptor （ER） （P=0.019）， progesterone receptor （PR） （P=0.023）， HER-2 （P=0.383） and axillary lymph node metastasis（P=0.000） were the factors that influenced the 5-year overall survival rate of breast cancer patients. However， for the lymph node-negative breast cancer of ≤1.0 cm， the 5-year OS was 99.4%， nearly 100%； HER-2 （P=0.001） was a factor influencing the overall 5-year survival in the patients with breast cancer. Conclusion The prognosis of the patients with lymph node-negative breast cancer ≤1.0 cm is favorable. HER-2 status is a prognostic factor for 5-year overall survival in the patients with lymph node-negative breast cancer of ≤ 1.0 cm.

[Key words] Breast cancer； Axillary lymph node； Univariate analysis； Multivariate analysis； Small tumor

淋巴结阴性小肿瘤乳腺癌预后非常好[1]，复发风险很低，由于近年乳腺癌筛查的不断开展，小肿瘤乳腺癌的比例也在不断的增加[2]，针对这一部分乳腺癌的临床治疗的关注度也在不断的上升，随着研究的逐渐深入，对于肿瘤直径≤1.0 cm的乳腺癌激素受体状态，特别是HER-2状态的分析目前存在部分的分歧，毕竟这部分患者预后很好，为了避免过度治疗，节省资源，为患者在临床上提供精准的最适当的治疗方案。现对我院乳腺中心2005～2015年收治167例腋窝淋巴结阴性肿瘤≤1.0 cm乳腺癌患者（期间全部乳腺癌患者1204例，剔除缺失数据部分，资料齐全880例）的临床资料进行回顾性分析，探讨影响此类乳腺癌患者生存的一些独立因素，为临床的精准治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2005年～2015年我院乳腺中心收治的资料齐全880例乳腺癌患者的临床资料，≤1.0 cm肿瘤患者184例，其中腋窝淋巴结阴性患者167例；腋窝淋巴结阴性≤1.0 cm 167例患者均為女性，年龄32～82岁，平均年龄60.9岁。绝经后患者占70.7%（118/167），绝经前患者占29.3%（49/167）。所有患者均接受乳腺癌改良根治术和保乳手术，67%（112/167）的患者行标准的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ水平的腋窝淋巴结清扫术，腋窝淋巴结清扫数目15～45枚，中位19枚，大部分患者清扫淋巴结数目多于标准清扫淋巴结数目13枚，33%（55/167）患者行前哨淋巴结活检，检出前哨淋巴结1～8枚，平均4.6枚，所有淋巴结病理检查均为阴性。术后病理检查提示肿瘤直径0.15～1.0 cm，中位0.8 cm，平均0.8 cm。病理类型中浸润性导管癌和原位癌占所有患者的92%（153/167），其次为单纯癌、黏液腺癌、浸润性小叶癌和化生性鳞癌。

1.2 ER、PR和HER-2结果判读

ER、PR的标准判定按照石蜡切片中细胞核的染色阳性细胞占全部细胞的比例来确定，阳性细胞数<1%为阴性（-），1%～30%为（1+），31%～50%为（2++），>50%为（3+++），1～3+为阳性。HER-2染色部位位于细胞膜，瘤细胞膜无染色或染色<10%为0，>10%细胞有极弱依稀可辨的不完整膜染色为1+；>10%细胞有弱至中等的完整膜染色为2+；>10%细胞有强而完整的膜染色为3+。0和1+判断阴性，3+判断阳性，2+者将进一歩进行荧光原位杂交法（FISH）检测HER-2基因，判断是否扩增；HER2与CEP17信号数比值：<1.8为阴性，无HER2基因扩增，>2.2为阳性，有HER2基因扩增，介于1.8～2.2为不确定，不能确定HER2基因状态。术后患者免疫组化（immunohistochemistry，IHC）结果：ER（+）64.7% （108/167），PR（+）59.2%（99/167），HER-2（+）9.0%（15/167）（IHC+++，在IHC++时再进行Fisher检查提示+）。

1.3 治疗方法

本组86.4%（144/167）的患者在术后接受了常规的辅助化疗，化疗方案为EC、CE100F、TC方案化疗，其中含蒽环类药物方案占56%（93/167）患者，其他患者接受多西紫杉醇药物化疗。15%（25/167）保乳手术患者在术后接受辅助放疗，并进行瘤床加量放疗。接受辅助内分泌治疗的患者占73.3%（122/167），绝大多数服用的药物为三苯氧胺（Tamoxifen，TAM），内分泌治疗时间5～10年，其次是来曲唑、依西美坦、托瑞米芬，内分泌治疗疗程为5年，完成5年TAM治疗的患者占所有接受芳香化酶抑制剂内分泌治疗患者的5%（2/40）。有15例患者在服用内分泌治疗同时联合卵巢功能抑制剂治疗。

1.4 统计学方法

对本院数据库中的患者进行随访，随访方式有回院复查、电话、微信联系等。应用SPSS 13.0对数据进行统计分析，采用Kaplan-Meier单因素生存分析法计算生存率，对各组的生存率进行log-rank检验，运用Cox比例风险回归模型进行多因素生存分析。

2 结果

2.1 全部数据的单因素生存分析比较

本组研究结果显示，各个年龄组患者预后不一，年龄≤35岁的5年生存率只有87.8%，年龄越大预后越好（P=0.001）。组织学分级方面，组间存在差异（P=0.022），说明肿瘤组织学分化差的患者预后相对差，容易较早的发生肿瘤复发或转移。ER、PR受体状态差异的生存分析比较研究结果显示，ER（+）与PR（+）的患者总生存（overall survival，OS）均有所延长，两组差异有统计学意义（P=0.019和P=0.023），说明ER、PR受体状态与患者预后有相关性，ER、PR（-）患者预后相对较差，生存时间短。HER-2状态差异的生存分析比较研究结果显示，HER-2（+）与HER-2（-）患者相比，OS存在不同程度的延长，两条曲线已经分开，但差异无统计学意义（P=0.383≥0.05），统计学未发现HER-2状态与患者总生存之间的明显差异，可能与随访时间较短有关，继续随访也可能出现阳性结果。肿瘤直径大小差异的生存分析比较研究结果显示，当肿瘤直径>2.0 cm的患者OS明显缩短，充分说明肿瘤直径较大的患者预后较差，较早发生肿瘤复发与转移，差异有统计学意义（P=0.000）。淋巴结状态差异的生存分析中见淋巴结的转移与否与患者生存有明显相关性（P=0.000），有淋巴结转移的患者预后差。见表1。

2.2 全部数据的多因素生存分析比较

本组采用COX比例风险模型对880例患者进行多因素分析，显示年龄、组织学分级、ER受体、PR受体状态、HER-2状态和淋巴结转移是非独立预后因素，P值分别为0.194、0.490、0.904、0.185、0.997和0.622；而肿瘤直径大小为独立预后因素，P=0.009≤0.01，差异有统计学意义。见表2。

2.3 淋巴结阴性肿瘤≤1.0 cm数据的单因素生存分析

本组167例研究结果显示，淋巴结阴性肿瘤≤1.0 cm乳腺癌的总体预后良好，组织学分级、ER、PR受体状态的生存分析比较研究结果显示，ER、PR受体状态和组织学分级对患者的总生存（OS）影响不大，差异无统计学意义（P=0.168、0.256、0.161，P均≥0.05），说明ER、PR受体状态和组织学分级与患者预后无相关性，但是HER-2（+）与HER-2（-）患者相比，差异有统计学意义（P=0.001≤0.01），HER-2（+）的患者预后差。见表3。

2.4 淋巴结阴性肿瘤≤1.0 cm数据的多因素生存分析比较

本组采用COX比例风险模型对167例≤1.0 cm的患者进行多因素分析，显示组织学分级、ER、PR状态、HER-2均非独立预后因素，差异无统计学意义。

3 讨论

本组研究针对全部资料齐全的880例乳腺癌患者研究结果与既往文献报道结果相近，但对腋窝淋巴结阴性肿瘤直径≤1.0 cm的患者，結果显示术后5年生存率为99.4%，接近100%，预后良好，但肿瘤的大小影响患者的独立预后因素，生存率逐渐下降[3]，而激素ER、PR受体状态和HER-2不是独立的预后因素，ER、PR受体阳性患者的总生存时间明显长于ER阴性患者[4]，至于肿瘤的组织学分级也与文献相近[5-7]，本研究显示年龄层次也是影响患者预后的重要因素[8-12]。

3.1 肿瘤直径大小

在乳腺癌的分期中，肿瘤直径的大小直接影响肿瘤的临床分期，较大的肿瘤淋巴结转移率明显增加[8，13]，不同尺寸的T分期预后存在明显的差异，尤其是腋窝淋巴结阴性的乳腺癌，是独立的预后因素。在2001年的S.t Gallen会议中，在淋巴结阴性乳腺癌中，肿瘤直径≥2CM是该类型肿瘤的高复发风险因素。Chia SK等研究表明，淋巴结阴性乳腺癌术后未接受辅助化疗的患者中，肿瘤直径≤1.0 cm、1.1～2 cm、2.1～5 cm，这3组患者的DFS 分别为82%、75%、66%，OS分别为79%，78%，66%，显示了在此类人群中肿瘤直径的大小与患者的预后是密切相关的[14，15]；这结果与本组研究结果相类似，本组对全部乳腺癌研究未提示肿瘤直径大小为独立预后因素，差异有统计学意义（P=0.009）。

3.2 ER、PR受体状态

NSABP-B16研究发现ER（+）和ER（-）患者的5年DFS分别为74%和66%，OS分别为92%和82%，统计学有显著性差异；本组的研究结果也与上述结果相似。虽然多项临床针对腋窝淋巴结阴性乳腺癌的研究也显示ER受体状态与患者的DFS和OS均存在相关性[16]，但是本组针对腋窝淋巴结阴性≤1.0 cm乳腺癌ER、PR受体状态研究显示其不是此类乳腺癌的独立的预后因素，并没有统计学意义，所以对于已经进行腋窝淋巴结清扫术的原位癌患者进行内分泌治疗是否获益也需要进一步的随访研究。

3.3 HER-2表达

Slamon DJ等[17]在研究中第一次提出了HER-2与乳腺癌的相关性，HER-2（+）与乳腺癌的复发和生存有明显的相关性，HRoss等在研究中也证实HER-2（+）的乳腺癌的预后不良，转移复发几率比HER-2（-）乳腺癌患者明显增高，DSF和OS有所缩短；Delgado LB等[18]研究表明腋窝淋巴结状态与HER-2状态没有相关性，不能说明腋窝淋巴结阴性就不考虑HER-2因素，所以对于淋巴结阴性乳腺癌的预测作用以及是否需要进行靶向治疗尚存有争议。Park Y等[19]对466例T1a或T1b乳腺癌患者研究，中位随访61个月，体10年无复发生存（DRFS）和总生存（OS）分别为95%和92%，其中在没有淋巴结受累的370名（T1aN0，T1bN0）患者中进行多因素分析，在Cox回归模型中，HER-2阳性被确定为预测DRFS的独立预后因素。本组在≤1.0 cm肿瘤的研究中也显示，HER-2（+）与HER-2（-）患者比较，OS延长并有差异，但是HER-2状态不是独立预后因素，P值均分别为0.926，P≥0.05，没有显著统计学差异；假如增加随访时间差异可能会有所改变。

总之，肿瘤直径≤1.0 cm的淋巴结阴性乳腺癌患者预后良好，HER-2状态是影响≤1.0 cm淋巴结阴性乳腺癌患者5年总生存的预后因素。假如患者随访时间再延长，生存差异可能更发生改变，是否需要针对HER-2（+）患者进行靶向治疗，能否获益，目前存在争议[20-24]，本组需要进一步随访研究。

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（收稿日期：2016-08-21）