地特胰岛素联合瑞格列奈治疗新诊断2型糖尿病患者的效果及对血尿酸的影响

吴敏++黄淑玉++邹毅++刘爱林+朱钊++李玲++廖世波

[摘要]目的 观察地特胰岛素联合瑞格列奈治疗对新诊断2型糖尿病（T2DM）患者的效果及对血尿酸（UA）水平的影响。方法 选择2016年1～6月于我院就诊的新诊断的糖化血红蛋白（HbA1c）≥8.5%的T2DM患者36例，所有患者给予地特胰岛素联合瑞格列奈治疗12周，比较治疗前后血清UA、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c、血脂、体重、空腹胰岛素水平（FINS），计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素敏感指数（ISI）。结果 与治疗前比较，治疗后ISI由（7.02±3.48）显著升至（7.83±3.39）（P<0.05），FPG、2 h PG、UA、TG、HbA1c、HOMA-IR显著降低（P<0.05），体重、FINS无明显变化（P>0.05）。结论 地特胰岛素联合瑞格列奈治疗可有效改善新诊断T2DM患者的胰岛素抵抗，降低血UA水平。

[关键词]地特胰岛素；瑞格列奈；2型糖尿病；血尿酸；胰岛素抵抗

[中图分类号] R977.15 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）04（b）-0055-03

Influence of Insulin Determir combined with Repaglinide therapy on serum uric acid of newly diagnosed type 2 diabetic patients

WU Min HUANG Shu-yu▲ ZOU Yi LIU Ai-lin ZHU Zhao LI Ling LIAO Shi-bo

Department of Endocrinology，Affiliated Xiaogan Hospital of Wuhan University of Science and Technology，Hubei Province，Xiaogan 432000，China

[Abstract]Objective To explore the Influence of Insulin Determir combined with Repaglinide therapy on serum uric （UA） acid of newly diagnosed type 2 diabetic patients.Methods A total of 36 newly diagnosed type 2 diabetic patients with HbA1c≥8.5% received Insulin Determir combined with Repaglinide therapy for 12 weeks in our hospital from Janurary to June 2016 were selected.A comparison on UA，fasting plasma glucose （FPG），2 h postprandial glucose （2 h PG），HbA1c，blood lipid，body weight，fasting insulin（FINS），homa-insulin resistance（Homa-IR） and insulin sensitivity index（ISI） were performed before and after the treatment.Results Compared with before treatment，ISI was significantly increased from （7.02±3.48） to （7.83±3.39） （P<0.05），UA，FPG，2 h PG，HbA1c，TG，LDL-C and Homa-IR were significantly decreased after the treatment （P<0.05），and while body weight and FINS had no statistically significant difference before and after the treatment （P>0.05）.Conclusion Insulin Determir combined with Repaglinide therapy can effectively improve the insulin resistance and decrease level of serum UA in the newly diagnosed type 2 diabetic patients.

[Key words]Insulin Determir； Repaglinide；Type 2 diabetes mellitus；Uric acid；Insulin resistance

随着人们生活水平的提高，高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）在中国的发病率正在逐年升高，近年来越来越受到广泛关注，是多种心血管危险因素及相关疾病的独立危险因素，如代谢综合征、2型糖尿病（T2DM）、高血压、心血管事件、肾病及死亡等[1-2]。高尿酸血症与胰岛素抵抗密切相关已被多项研究结果证实[3-4]。本研究观察了36例新诊断的HbA1c≥8.5%的T2DM患者接受地特胰岛素联合瑞格列奈方案治疗前后胰岛素抵抗和血尿酸（UA）水平的变化，现报道如下。

1对象与方法

1.1对象

选取2016年1～6月于我院内分泌门诊及住院部就诊的36例新诊断T2DM患者，其中男20例，女16例，年龄28～65岁，平均（42.6±11.2）岁。所有患者均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，均未予以降糖治疗且HbA1c≥8.5%。排除标准：合并急性并发症如DKA等；严重肝肾功能异常或心脑血管疾病者；甲状腺功异常者；严重感染或外伤者；心衰、肿瘤及各类肾脏病变、自身免疫性疾病、妊娠或哺乳期妇女。本研究取得了我院医学伦理委员会批准，在治疗前与所有患者及其家屬充分沟通并签署知情同意书。

1.2方法

对入选患者进行糖尿病健康教育，所有患者经培训后能熟练使用微量血糖仪（ONETOUCH Ultra，美国强生公司）自行监测血糖，使用前对所有血糖仪均进行了校正。治疗方案采用地特胰岛素[丹麦诺和诺德公司；规格：300 U/（3 ml·支）；批号：S20150030]联合瑞格列奈（丹麦诺和诺德公司，1 mg/片，批号：2015 0303）。地特胰岛素每晚睡前皮下注射，剂量据体重及空腹血糖（FPG）确定；瑞格列奈三餐前15～30 min口服，剂量据餐后2 h血糖（2 h PG）调整，治疗12周。嘱患者每2～3天监测空腹、三餐后及22：00血糖。治疗目标：尽量避免低血糖，HbA1c<6.5%，FPG<6.0 mmol/L，2 h PG<8.0 mmol/L。

1.3观察指标

检测治疗前后静脉血血清UA、FPG、2 h PG、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、空腹胰岛素濃度（FINS）、身高及体重，计算Homa-IR、ISI和BMI。HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5，ISI=In1/（FPG×FINS）。采用葡萄糖氧化酶法测定血糖，采用高压液相法测定HbA1c。UA、血脂采用GPO-PAP法。批内、批间差异均<5%。

1.4统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

所有入组患者在接受地特胰岛素联合瑞格列奈方案治疗12周后，ISI显著升高（P<0.05），HbA1c、FPG、2 h PG、UA、TG、LDL-C、HOMA-IR显著降低（P<0.05），TC、HDL-C、FINS和体重无明显差异（P>0.05）。见表1。

3讨论

高尿酸血症的患病率呈现逐年升高的趋势，中华医学会糖尿病分会2010年的调查统计显示，我国糖尿病患者已达九千万以上（大多为T2DM），而高尿酸血症在T2DM患者中的发病率可高达20%以上，总体男性高于女性，并具有一定的地区差异。高尿酸血症是T2DM发生发展的独立危险因素，随着UA水平的升高T2DM的发病风险也增加[5]。T2DM往往存在血糖、血脂等多种代谢异常，可能对UA代谢和高尿酸血症的发生产生一定影响[6-7]。

目前认为原发性高尿酸血症与胰岛素抵抗相关，常伴有糖尿病、高血压、肥胖、动脉粥样硬化和冠心病等[8]。胰岛β细胞分泌在胰岛素抵抗状态下代偿性增多，胰岛素及其前体物的高水平通过刺激肾小管Na+-H+交换影响近端肾小管尿钠排泄而竞争性抑制UA的排泄；患者局部组织缺血缺氧使血中乳酸水平升高[9]；肝脏脂肪合成增加致嘌呤代谢紊乱均可使UA增高[3]。

T2DM发生发展的两大病理生理基础是胰岛素抵抗及胰岛素分泌受损。而胰岛素抵抗又可以促进高尿酸血症的发生及发展[5]。新诊断的T2DM患者很多已存在β细胞分泌功能减退。保护β细胞功能可以早期进行胰岛素治疗，国内外指南广泛推荐的起始胰岛素治疗方案是基础胰岛素联合口服降糖药[10]。

地特胰岛素是一种中性、可溶的采用重组DNA技术合成的长效胰岛素类似物[11]，其长效作用是通过在注射部位地特胰岛素分子之间强大的自身聚合以及通过脂肪酸侧链与白蛋白相结合而实现的，降血糖作用是通过地特胰岛素分子与肌肉和脂肪细胞上的胰岛素受体结合后，促进细胞对葡萄糖的吸收利用，同时抑制肝α葡萄糖的输出来实现的。有研究表明其与NPH、甘精胰岛素具有相似的降低血糖和HbA1c作用[12-13]。瑞格列奈瑞格列奈与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，可以恢复胰岛素脉冲式分泌，并在一定程度上改善胰岛素敏感性。瑞格列奈具有葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌的作用，尤其是特异性地促进早相胰岛素分泌的能力，故可以使胰岛素分泌峰值与餐后血糖升高的峰值更加协调，降糖作用快而短，改善早相胰岛素分泌的同时抑制胰高血糖素的产生，降低游离脂肪酸含量，有利于解除高糖、高脂毒性作用。因此，尤为适合新诊断和病程较短的T2DM患者[14-16]。

本研究选择的对象均为新诊断的HbA1c≥8.5%的T2DM患者，表明其β细胞功能已明显受损。本研究采用地特胰岛素联合瑞格列奈方案，能较好地模拟生理性胰岛素的分泌，在促进餐后早期时相胰岛素分泌的同时也补充了基础胰岛素。研究结果显示，经过该方案12周的治疗后，HbA1c、FPG、2 h PG显著下降，血UA水平明显下降，血脂谱、胰岛素抵抗也显著改善。有研究证实[17]血UA与HOMA-IR、三酰甘油成正相关，也有研究报道[18]血UA水平与FPG、HOMA-IR成正相关。

综上所述，地特胰岛素联合瑞格列奈能有效改善新诊断T2DM患者的血糖、血UA及血脂水平，血UA水平下降可能与胰岛素抵抗的改善有关。

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（收稿日期：2017-02-10 本文编辑：任 念）