口服糖皮质激素的糖尿病患者不同胰岛素治疗方案的探讨

牛颜丽　袁靖　吴国富

[摘要] 目的 探讨口服糖皮质激素的糖尿病患者胰岛素的使用方法。 方法 选择糖尿病合并风湿免疫系统疾病需口服糖皮质激素治疗的患者57例，随机分为长效+速效胰岛素强化治疗组28例（简称强化组），预混胰岛素治疗组29例（简称预混组），观察时间为2周，比较两组患者的血糖控制、血糖达标时间、胰岛素日用量及日用量分配及低血糖发生情况。 结果 （1）两组患者治疗前血糖均以午餐后至睡前升高为主，两组治疗后空腹及三餐后、睡前血糖相比无显著性差异（P>0.05）。（2）两组胰岛素日用量相比无显著性差异（41.43±13.97 vs 37.31±10.28，P>0.05）。强化组胰岛素日用量分配以午餐前、晚餐前为主，而睡前基础量最少；预混组以午餐前用量最大，早餐前次之，晚餐前最少。（3）强化组与预混组相比血糖达标所需时間更短[（6.43±1.77）d vs （7.90±2.11）d，P<0.05]，低血糖发生率更低（P<0.05）。 结论 对于糖尿病合并风湿免疫系统疾病口服糖皮质激素的患者，采用长效+短效胰岛素或者采用预混胰岛素均可较好的控制血糖，但前者可使血糖更快的达标，且低血糖发生危险性更低。

[关键词] 糖尿病；糖皮质激素；胰岛素；血糖

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）36-0044-04

[Abstract] Objective To investigate the use of insulin in diabetic patients during oral glucocorticoid. Methods 57 patients with diabetes mellitus and rheumatic immune system disease requiring oral glucocorticoid therapy were enrolled and randomly divided into intensive group with long-acting and fast-acting insulin intensive treatment（n=28） and pre-mixed group with pre-mixed insulin treatment（n=29）. The observation time was 2 weeks. Blood glucose control， blood glucose compliance time， daily consumption of insulin and daily dose allocation and hypoglycemia in both groups were compared. Results Blood sugar mainly increased from lunch time to bedtime in two groups before treatment.There was no significant difference in blood glucose of fasting and after three meals a day and before going to bed between the two groups （P>0.05）. There was no significant difference in daily consumption of insulin between the two groups（41.43±13.97 vs 37.31±10.28，P>0.05）. Daily insulin in intensive group was mainly used before lunch and before dinner， and the basic amount before bedtime was the least. The largest amount of the pre-mix group was before lunch， followed by breakfast， and the least was before dinner. The duration of blood glucose compliance was shorter in the intensive group compared to the premixed group[（6.43±1.77）d vs （7.90±2.11）d， P<0.05].And the incidence of hypoglycemia was lower in the intensive group compared to the premixed group（P<0.05）. Conclusion The use of long-acting plus short-acting insulin or pre-mixed insulin can well control blood glucose of patients with diabetes mellitus combined with rheumatic immune system disease requiring oral glucocorticoid. But the former can make blood sugar compliance faster and make the risk of hypoglycemia lower.

[Key words] Diabetes mellitus； Glucocorticoid； Insulin； Blood sugar

随着人们生活水平的提高，全球糖尿病患病人数明显上升，我国现有糖尿病患者9240万[1]。随着糖尿病患病率的不断升高，糖尿病患者合并其他疾病的几率也随之增加，而有些疾病的治疗需要应用糖皮质激素。糖皮质激素是经典的胰岛素反调节激素，可对血糖产生明显影响，如何使服用糖皮质激素的糖尿病患者的血糖得到较好的控制值得进一步探讨。我院对糖尿病合并风湿免疫系统疾病顿服糖皮质激素的患者的血糖特点进行观察，并分别采用长效+速效胰岛素和预混胰岛素两种方案进行治疗，比较两组患者的血糖控制情况、血糖达标时间、胰岛素日用量及日用量分配及低血糖发生情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2004年3月～2013年10月收治住院的糖尿病合并风湿免疫系统疾病患者57例，其中男9例，女48例，年龄34～67岁，平均（48.5±8.71）岁，糖尿病病程6个月～15年，平均（6.38±1.65）年。糖尿病的诊断采用1999年WHO标准[2]。风湿病诊断标准符合中华医学会风湿病学分会2010年编写的《风湿病诊治指南》[3]，其中类风湿性关节炎36例，系统性红斑狼疮9例，原发性干燥综合征8例，皮肌炎3例，韦格纳肉芽肿1例。本研究经本医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。所有患者入组前均采用磺脲类+二甲双胍或α糖苷酶抑制剂控制血糖。入组标准：（1）HbA1c≥8.5%；（2）泼尼松每日上午8：00顿服给药，剂量10～40 mg，且近2周激素用量稳定。排除标准：（1）合并糖尿病酮症、高渗综合征及感染、电解质紊乱者；（2）合并严重消化系统疾病者；（3）严重心、肝、肾等脏器疾病和其他内分泌系统疾病者；（4）围手术期者。57例患者随机分为两组，长效+速效胰岛素强化治疗组28例（简称强化组），预混胰岛素治疗组29例（简称预混组）。两组在年龄、性别、病程、入组时血糖水平、体重指数、激素用量等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 研究方法

所有患者均严格遵守泼尼松每日上午8：00给药1次。停用磺脲类药物，胰岛素起始剂量0.3 U/kg，强化组采用甘精胰岛素+赖脯胰岛素，40% 为基础量，60% 为餐前量，餐前量平均分配至三餐前；预混组采用预混赖脯胰岛素25，初始以2：1分配至早晚餐前。分别应用快速血糖仪监测两组患者空腹、三餐后2 h、睡前毛细血管血糖，必要时根据情况加测凌晨3：00血糖，根据血糖监测结果调整胰岛素用量，目标血糖：空腹4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h 4.4～10.0 mmol/L，预混组治疗后如午餐后 2 h 血糖仍>12.0 mmol/L，则于午餐前增加1次胰岛素注射，两组患者均可根据血糖情况加用二甲双胍和（或）阿卡波糖协助降糖治疗。观察时间为2周。

1.3 观察指标

观察两组治疗前、后空腹及三餐后2 h、睡前血糖及HbA1c指标的变化，并观察每组胰岛素日用量及日用量的分配情况及两组血糖达标时间、低血糖发生次数。

1.4统计学方法

采用SPSS 17.0 统计软件进行数据分析，正态分布计量资料以（x±s）表示，两组比较采用独立样本t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

（1）两组顿服糖皮质激素的糖尿病患者血糖均以午餐后至睡前升高为主，见表1及图1、图2。（2）两组胰岛素日用量相比无显著性差异（P>0.05）。强化组胰岛素日用量分配以午餐前、晚餐前为主，两者约占每日总剂量的2/3，早餐前次之，而睡前基础量最少，约占每日总剂量的1/10，预混组亦显示午餐前胰岛素用量最大，约占每日总剂量的1/2，早餐前次之，晚餐前最少，见表2，其中有3例患者晚餐前不需注射胰岛素。（3）两组治疗后空腹及三餐后、睡前血糖比较无显著性差异（P>0.05），强化组血糖达标所需时间更短，低血糖发生率更低，与预混组相比均有显著性差异（P<0.05），见表3。（2）安全性评价：强化组出现1例（3.57%）低血糖，预混组出现6例（20.69%）低血糖，差异有统计学意义（P<0.05），两组均无其他不良事件发生。

3 讨论

糖皮质激素是所有药物中对糖耐量影响最大的药物，它使肝脏和周围组织对胰岛素的敏感性下降。其作用在胰岛素受体后，使肝糖输出明显增多，并可减少肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取[4]。糖皮质激素致高血糖的作用与使用的类固醇制剂、剂量及时间有关[5，6]；糖皮质激素影响血糖的机制通常认为与下列因素有关：（1）促进肝内糖原异生，增加糖原合成；（2）抑制周围组织对葡萄糖的摄取和利用；（3）对胰升糖素、肾上腺素及生长激素的升糖效应有“允许”和“协同”作用。生理情况下糖皮质激素每日8：00～10：00为分泌高峰，随后逐渐下降，午夜00：00最低。吴银环等[7]报道每日上午7：00顿服糖皮质激素患者血糖表现为下午和晚上升高为主。王波等[8]报道每日上午顿服糖皮质激素对血糖的影响始于顿服后3 h左右，6～8 h 达高峰，作用能够维持约12 h。即上午8：00口服强的松后，11：00血糖开始升高，并持续在较高水平，22：00血糖开始下降，4：00～8：00最低，与陆蔚等[9]经动态血糖监测的24 h 血糖分布曲线相似。

有研究表明，在应用較大剂量糖皮质激素治疗的患者中，在10～14 d 后由于内源性皮质醇分泌被部分或完全抑制，体内4：00～10：00内源性糖皮质激素的糖异生作用减弱，而此时口服进入体内强的松的作用较弱而易发生低血糖[10，11]。周健等[12]研究亦发现强的松在每日上午1次口服的模式下，患者往往表现为午后严重高血糖，而空腹血糖多轻微升高甚至正常，严重者空腹和餐后血糖均明显升高。林桂英等[13]应用动态血糖监测联合胰岛素治疗糖皮质激素致高血糖的疗效观察亦显示糖皮质激素致高血糖的特点与以往的研究结果 一 致[14-16]。本组资料也显示在上午8：00顿服糖皮质激素后血糖以午餐后至睡前升高为主，与周健等[12]报道相一致。治疗方案显示，强化组胰岛素日用量分配以午餐后、晚餐后为主，两者约占每日总剂量的2/3，早餐前次之，而睡前基础量最少，约占每日总剂量的1/10，预混组亦显示午餐前胰岛素用量最大，约占每日总剂量的1/2，早餐前次之，晚餐前最少，甚至部分患者晚餐前不需注射胰岛素。强化组与预混组相比血糖达标所需时间更短，低血糖发生率更低，原因考虑强化组基础量及三餐前剂量调整相对更灵活，而预混组因其剂型中速效与中效胰岛素的比例固定，难以匹配顿服糖皮质激素患者的血糖特点，因这部分患者午后至睡前血糖最高，凌晨4：00～8：00血糖最低，因此在晚餐后血糖达标的同时无疑会增加凌晨低血糖的发生。

综上所述，糖尿病患者顿服糖皮质激素时的血糖控制应关注餐后血糖，尤其是中餐后及晚餐后血糖，给予胰岛素治疗，一般中餐前的剂量应大于晚餐和早餐前，而睡前剂量应最少或不用。治疗方案首选基础+餐时的强化治疗方案，除非个别患者强烈要求减少胰岛素注射次数时，可考虑预混胰岛素治疗，且需注意三餐前胰岛素剂量的分配应以午餐前为主，应用时需高度警惕凌晨低血糖的发生。

[参考文献]

[1] Ning G，Hong J，Bi Y，et al. Progress in diabetes research in China[J]. Diabetes，2009，1（3）：163-172.

[2] WHO. Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications[J]. WHO/NCD/NCS，1999（7）：31-32.

[3] 中华医学会风湿病学分会. 风湿病诊治指南[J]. 中华风湿病学杂志，2010，14（4）：265-269.

[4] 廖二元，奠朝晖. 内分泌学（第2 版）[M]. 北京：人民卫生出版社，2010：1545-1547.

[5] Uzu T，Harada T，Sakaguchi M，et al. Glucocoicoid-induced diabetes mellitus： Prevalence and risk factors in primary renal diseases[J]. Nephron Clin Praet，2007，105（2）：54-57.

[6] Vondra K，Hampl R. Glucocortieoids and diabetes mellitus[J]. Vnitr Lek，2006，52（5）：493 -497.

[7] 吴银环，吴国富，牛颜丽. 风湿病合并糖尿病患者顿服或分餐口服糖皮质激素的血糖变化特征[J]. 现代实用医学，2011，23（9）：994-995.

[8] 王波，朱曼. 从糖皮质激素对血糖的影响探讨临床药师药学监护服务内容[J]. 临床药师园地，2009，6（5）：317-318.

[9] 陆蔚，周健，贾伟萍，等. 类固醇糖尿病患者动态血糖谱的特点及意义[J]. 上海交通大学学报（医学版），2007， 27（7）：788-790.

[10] Hoogwerf B，Danese RD. Drug selecrion and the management of corticosteroid-related diabetes mellitus[J].Rheum Dis Clin North Am，1999，25（3）：489-505.

[11] Willi SM，Kennedy A，Brart BP，et al. Effective use of thiazolidinediones for the treatment of glucocorticoid-induced diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract，2002，58（2）：87-96.

[12] 周健，贾伟萍，喻明，等. 上海地区中国人餐后血糖状态的特征[J]. 中华医学杂志，2006，86（14）：970-975.

[13] 林桂英，林忆阳，徐向进，等. 动态血糖监测联合胰岛素治疗糖皮质激素致高血糖的疗效观察[J]. 东南国防医药，2015，17（1）：76 -78.

[14] Panthakalam S，Bhatnagar D，Klimiuk P. The prevalence and management of hyper-glycaemia in patients with rheumatoid arthritis on corticostereid therapy[J]. Scott Med J，2004，49（4）：139-141.

[15] Billard SF，Lissak B，Kassae R，et al. Short-term tolerance of pulse methylpred-nisolone therapy in patients with diabetes mellitus[J]. Ophthal-mology，2005，112 （3）：511-515 .

[16] 陸蔚，周健，贾伟平，等. 类固醇糖尿病患者动态血糖谱的特点及意义[J]. 上海交通大学学报（医学版），2007，27（7）：788-790.

（收稿日期：2016-06-20）