细菌溶解产物对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者免疫功能的影响

郭庆玲 蔡 杰 赵一菊

(东莞市第五人民医院呼吸内科，广东 东莞 523900)

细菌溶解产物对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者免疫功能的影响

郭庆玲 蔡 杰 赵一菊

(东莞市第五人民医院呼吸内科，广东 东莞 523900)

目的 探讨细菌溶解产物对慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期(AECOPD)患者免疫功能、临床疗效及肺功能的影响。方法 192例AECOPD患者随机分为观察组与对照组各96例，观察组在常规治疗的基础上给予细菌溶解产物胶囊(泛福舒胶囊)治疗。3个疗程结束后，对两组外周血T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白(Ig)、补体、Th17细胞、Treg细胞比例进行检测分析，记录并比较两组治疗过程中急性发作次数、急性发作时间及发作期间抗生素应用时间；对比两组治疗后肺功能改善情况。结果 观察组治疗后CD3+细胞、CD4+细胞、CD4+/ CD8+细胞比例、免疫球蛋白(Ig)A、IgG、补体C3、C4水平均高于对照组，CD8+细胞低于对照组(P<0.05)；观察组治疗后Th17细胞占CD4+T细胞比例高于对照组，Th17/Treg细胞比例高于对照组(P<0.05)。观察组治疗后急性发作次数、急性发作时间及抗生素应用时间均少于对照组(P<0.05)。观察组治疗12、24 w中发作及反复发作者比例低于对照组(P<0.05)。观察组治疗后肺功能改变情况优于对照组(P<0.05)。结论 细菌溶解产物能提高AECOPD患者的体液免疫及细胞免疫功能，增强机体的抗感染能力，降低COPD急性发作及反复发作次数，改善COPD患者的肺功能状态。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期；细菌溶解产物；T淋巴细胞亚群；免疫球蛋白；肺功能

感染是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者疾病进展过程中的重要因素。COPD急性加重(AECOPD)是COPD患者就诊及医疗费用产生的主要原因，也是COPD患者致残及死亡的重要因素〔1〕。细菌溶解产物为流感嗜血杆菌、肺炎双球菌、肺炎克雷白杆菌、臭鼻克雷白杆菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、化脓性链球菌及卡他奈瑟菌8种细菌的冻干溶解物。研究发现其可刺激机体的免疫系统，提高机体的免疫保护能力〔2〕。细菌溶解产物具有刺激非特异性免疫作用并能同时介导特异性免疫应答，在预防反复性呼吸道感染方面起到了重要作用〔3，4〕。本研究旨在探讨细菌溶解产物在提高AECOPD患者免疫功能方面的应用价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年3月至2016年5月东莞市第五人民医院收治的AECOPD患者192例，随机分为观察组与对照组各96例，观察组男60例，女36例，年龄45～72〔平均(62.4±13.5)〕岁，对照组男62例，女34例，年龄47～76〔平均(65.3±15.2)〕岁。入选标准：(1)诊断标准参照中华医学会呼吸病学会慢性阻塞性肺疾病学组制订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》；(2)1个月内因AECOPD入院；(3)3个月内未使用过免疫调节剂及糖皮质激素。排除标准：(1)患有急性呼吸衰竭、支气管哮喘、过敏性鼻炎及睡眠呼吸暂停综合征患者；(2)心脏病患者；(3)严重肝肾功能障碍者。两组性别比例、平均年龄差异无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 AECOPD患者的治疗参照我国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007 年修订版) 》包括常规抗感染、止咳、化痰、平喘等对症支持治疗，观察组在常规治疗的基础上给予细菌溶解产物胶囊(商品名：泛福舒，注册证号S20120052瑞士欧姆制药有限公司，7 mg/粒)治疗，每日清晨空腹口服1粒，每个月连服10 d后停20 d，连续使用3个月为1个疗程，对两组患者进行电话或门诊随访，随访至治疗后24 w。

1.3 观察指标 两组治疗前、治疗后(1年)外周血T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白(Ig)及补体水平进行检测，采用流式细胞仪进行外周血T淋巴细胞亚群检测，采用速率散射免疫比浊法进行IgA、IgM、IgG及补体C3、C4的检测；观察并记录两组治疗过程中急性发作次数、急性发作时间及发作期间抗生素应用时间并进行比较；采用流式细胞仪检测外周血Th17细胞、Treg细胞及其占CD4+T细胞比例并进行比较；采用美国产Vmax622d型肺功能仪对两组治疗后肺功能改变情况进行比较，观察指标为第1秒用力呼气容积(FEV1，%)、用力肺活量(FVC)(L)、FEV1/ FVC、呼吸峰流量(PEF)(L/s)、残气量(RV，L)、残气量/肺总量(RV/TLC，%)等。

1.4 统计学方法 应用SPSS21.0软件进行t、χ2检验或Fisher确切概率法。

2 结 果

2.1 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群、Ig及补体水平比较 观察组治疗后CD3+细胞、CD4+细胞、CD4+/ CD8+细胞比例、IgA、IgG、补体C3、C4水平均高于对照组，CD8+细胞低于对照组(P<0.05)。两组患者治疗前后IgM差异亦无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群、Ig及补体水平比较±s,n=96)

与对照组治疗后比较：1)P<0.05

2.2 两组治疗后急性发作次数、发作时间及抗生素应用时间比较 观察组治疗后急性发作次数、急性发作时间及抗生素应用时间均少于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 两组治疗后Th17细胞及Treg细胞情况比较 观察组治

表2 两者治疗后急性发作次数、发作时间及抗生素应用时间比较

疗后Th17细胞占CD4+T细胞比例高于对照组，Th17/Treg细胞比例高于对照组(P<0.05)；两组Treg细胞占CD4+T细胞比例差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 两组治疗后肺功能改变情况比较 观察组治疗后肺功能改变情况优于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 两组治疗后Th17细胞及Treg细胞比较

表4 两组治疗后肺功能改变情况比较±s,n=96)

2.5 两组治疗后不同时间急性发作情况比较 观察组治疗12、24 w中发作及反复发作者比例显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗后不同时间急性发作情况比较〔n(%),n=96〕

2.6 两组急性发作情况的综合比较 详细记录治疗过程中各病例的急性发作情况，以出现发作(包括反复发作)作为治疗过程中的不稳定结局事件，参照生存分析方法(Kaplan-Meier 乘积限法)，对整个治疗过程的稳定率(未发作率)进行综合分析，得以下Kaplan-Meier治疗效果曲线。两组稳定率经Logrank检验(χ2=3.902，P=0.048)比较有显著性差异，和前述2.5互为佐证。见图1。

图1 两组稳定率曲线

3 讨 论

细菌溶解产物进入人体后通过刺激黏膜淋巴组织而激活机体免疫系统，增强免疫细胞活性及机体免疫功能，发挥抗感染保护作用。动物药理实验证实，细菌溶解产物对实验动物的感染有预防作用，通过刺激B淋巴细胞及巨噬细胞，增加细胞因子水平，增加呼吸道黏膜分泌Ig〔5〕。临床试验证实，细菌溶解产物能促进T淋巴细胞成熟，增强外周血单核细胞及巨噬细胞活性，提高唾液分泌型lgA和支气管肺泡灌洗液中IgA水平〔6〕。研究报道，细菌溶解产物可增强人体对呼吸道感染的抵抗力，降低呼吸道感染发病率，缩短病程并减轻病情〔7〕。

AECOPD患者常存在呼吸道黏膜水肿、黏膜下炎性细胞浸润及CD8+T淋巴细胞中明显升高，CD4+/CD8+细胞比例降低〔8〕。本研究发现，细菌溶解产物能降低AECOPD患者CD8+细胞水平，提高CD4+/CD8+细胞比例，增强Ig及补体水平，改善患者炎性状态。本研究说明细菌溶解产物在降低COPD患者急

性发作及反复发作、改善COPD患者肺功能方面有重要作用。研究发现，流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌是引起COPD急性发作的主要致病菌，细菌溶解产物能刺激机体产生对抗此三种细菌的抗体，提高机体体液免疫功能，显著降低COPD 患者急性发作次数及抗生素使用时间，通过改善COPD 患者的炎性状态，进一步改善患者的肺功能〔9〕。Th17细胞是CD4+T细胞亚群中可分泌白细胞介素(IL)-17的一类细胞，是介导炎性反应的重要细胞，在肺部抗感染方面发挥重要作用。研究发现，缺乏Th17细胞的小鼠更易患肺部感染〔10〕。本研究发现，细菌溶解产物能增加Th17细胞在是CD4+T细胞亚群中的比例，增强机体的抗感染能力。

1 Ma J,Liu G,Yao Y,etal.Cost-benefit analysis of bacterial lysates for chronic obstructive pulmonary disease in China〔J〕.Value Health,2014;17(7):A778-9.

2 杨 晶，张爱丽.细菌溶解产物对慢性阻塞性肺疾病患者免疫功能的影响〔J〕.实用医学杂志，2013;29(19):3169-71.

3 刘长波，李 丽，杨 利，等.泛福舒预防慢性阻塞性肺疾病急性加重的临床观察〔J〕.中国医疗前沿，2013;8(12):1-2.

4 李正江，吴汤美.细菌溶解产物胶囊治疗中重度慢性阻塞性肺疾病的临床价值研究〔J〕.实用药物与临床，2013；16(11):1099-100.

5 Cazzola M,Capuano A,Rogliani P,etal.Bacterial lysates as a potentially effective approach in preventing acute exacerbation of COPD〔J〕.Curr Opin Pharmacol,2012;12(3):300-8.

6 邓银灿，杨惠芳，李秀央，等.细菌溶解产物对预防COPD急性发作的临床价值——基于多项随机对照试验的荟萃分析〔J〕.浙江医学，2013;35(12):1127-31.

7 Braido F,Tarantini F,Ghiglione V,etal.Bacterial lysate in the prevention of acute exacerbation of COPD and in respiratory recurrent infections〔J〕.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2007;2(3):335-45.

8 徐 鹏，张 骅，陈星华，等.细菌溶解产物对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者免疫功能影响〔J〕.中华实用诊断与治疗杂志，2010;24(11):1117-8.

9 Braido F,Melioli G,Cazzola M,etal.Sub-lingual administration of a polyvalent mechanical bacterial lysate(PMBL) in patients with moderate,severe,or very severe chronic obstructive pulmonary disease(COPD) according to the GOLD spirometric classification:a multicentre,double-blind,randomised,controlled,phase IV study(AIACE study:Advanced Immunological Approach in COPD Exacerbation)〔J〕.Pulm Pharmacol Ther,2015;33:75-80.

10 Kearney SC,Dziekiewicz M,Feleszko W.Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma〔J〕.Ann Allerg Asthma Immunol,2015;114(5):364-9.

〔2016-12-06修回〕

(编辑 袁左鸣)

东莞市科技计划(No.2015105101091)

郭庆玲(1981-)，女，主治医师，主要从事呼吸危重症、呼吸慢病管理、呼吸内镜研究。

R692

A

1005-9202(2017)09-2205-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.057