血清妊娠相关蛋白-A与全球急性冠状动脉事件注册评分对急性心肌梗死患者主要

朱汉华 阳维德 郑萍 黄晓明 罗秀峰 潘宏彬 陈锋 王新云 马小燕



·临床研究·

血清妊娠相关蛋白-A与全球急性冠状动脉事件注册评分对急性心肌梗死患者主要

不良心血管事件的预测价值

朱汉华 阳维德 郑萍 黄晓明 罗秀峰 潘宏彬 陈锋 王新云 马小燕

目的 探讨急性心肌梗死患者血清妊娠相关蛋白-A(PAPP-A)水平与全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)评分对随访期间主要不良心血管事件(MACE，包括心源性死亡和再次心肌梗死)的预测价值。方法 前瞻性连续纳入2011年7月至2015年7月在广西南溪山医院心血管内科住院明确诊断为急性心肌梗死的患者220例，入院时静脉抽取血清PPAP-A，计算GRACE评分，记录住院及随访期间患者MACE发生情况。结果 (1)分别以血清PAPP-A水平、GRACE评分危险分层作为检验变量，以患者随访期间MACE发生情况作为状态变量，绘制ROC曲线。根据血清PAPP-A水平分层ROC曲线下面积为0.796(95%CI0.696～0.896，P<0.01)，PAPP-A界值为3 ng/ml，敏感度为77.8%，特异度为76.5%。根据GRACE评分危险分层ROC曲线下面积为0.715 (95%CI0.567～0.863，P<0.01)，GRACE评分界值为140，敏感度为75.9%，特异度为74.5%。(2)平均随访时间(13.2±1.3)个月。PAPP-A≥3.0 ng/ml组发生心源性死亡8例，再发心肌梗死3例；PAPP-A<3.0 ng/ml组发生心源性死亡8例，再发心肌梗死1例。Kaplan -Meier生存分析结果显示，PPAP-A≥3.0 ng/ml组随访期间MACE高于PPAP-A<3.0 ng/ml组(15.7%比6.0%, log-rank检验χ2=5.684，P=0.017)。(3)在GRACE评分高危组，PAPP-A≥3.0 ng/ml组，6例发生MACE，PPAP-A<3.0 ng/ml组，6例发生MACE，其无MACE生存率比较，差异无统计学意义(26.1%比25.0%，log-rank检验χ2=3.885，P=0.090)。在GRACE评分中低危组， PAPP-A≥3.0 ng/ml组，5例发生MACE，PPAP-A<3.0 ng/ml组，3例发生MACE，其无MACE生存率比较，差异有统计学意义(10.8%比2.3%，log-rank检验χ2=14.63，P<0.001)。结论 血清PAPP-A水平在预测急性心肌梗死患者随访期间心源性死亡和再发心肌梗死，有较好的预测价值，尤其在GRACE评分中低危患者中，血清PAPP-A水平更高者，MACE发生率更高。

血清妊娠相关蛋白-A； 全球急性冠状动脉事件注册评分； 急性心肌梗死； 预后

急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后短期及长期仍有主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)发生[1]。2002年美国心脏病学会基金会(American College of Cardiology Foundation，ACCF)/美国心脏协会(American Heart Association，AHA)急性冠状动脉综合征(ACS)管理指南[2]推荐应用全球ACS事件注册(global registry of acute coronary events，GRACE)评分对ACS患者院内外MACE进行危险分层。冠状动脉易损斑块标志物血清妊娠相关蛋白-A(pregnancy-associated plasma protein-A，PAPP-A)对于非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者随访期间心源性死亡和再发心肌梗死具有预测价值[3]。本研究通过与GRACE评分危险分层对比，记录患者住院和随访期间发生MACE，进一步评估血清PAPP-A水平在急性心肌梗死患者中对随访期间MACE的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性研究。纳入2011年7月至2015年7月在广西南溪山医院心内科入院明确诊断为急性心肌梗死患者225例，其中男171例，女54例，平均年龄(57.6±15.4)岁。急性心肌梗死患者按照《2010年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》标准诊治[3]，均行急诊PCI。排除标准：(1)妊娠女性；(2)其他器质性心脏病及电解质紊乱者；(3)严重感染、严重贫血；(4)严重肝、肾功能不全者及肺部疾病者；(5)恶性肿瘤者；(6)未接受急诊PCI患者，不能耐受双联抗血小板药物者；(7)患者不配合者。本研究经广西南溪山医院伦理委员会批准及患者知情同意。

1.2 收集患者资料

记录患者基础资料包括家族史、性别、年龄、心率、血压、既往病史、吸烟及饮酒史等。入院时有无心搏骤停，Killp分级情况，相关生化指标(肝肾功能、心肌酶学)及18导联心电图。行急诊PCI者，记录手术开通时间(即症状开始至球囊扩张总时间)，术前立即予他汀类药物+阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg治疗。PCI术后予标准冠心病二级预防药物治疗，冠状动脉内置入支架者术后需要双联抗血小板药物治疗至少12个月以上。

1.3 研究方法

所有患者于入院抽取静脉抗凝血5 ml，置-80℃冰箱保存待用。人PAPP-A酶联免疫试剂盒购自美国R&D公司，共96孔，8孔做标准曲线，4孔做质控。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清PAPP-A水平。严格按说明书进行操作。应用GRACE风险评分计算器得出GRACE风险积分[2]，其参数包括患者年龄、心率、收缩压、肌酸酐水平、Killp分级、入院时有无心搏骤停、有无心肌坏死标志物升高、有无ST段偏移等临床指标。GRACE积分分层的评价标准：高危，积分>140分；中危，109<积分≤140；低危，积分≤109分。

1.4 随访

采用门诊、电话、再住院形式进行随访。记录MACE，包括：心源性死亡(不能明确由非心脏因素导致的死亡)、再发急性心肌梗死[随访期间出现典型的胸痛和(或)胸闷不适，症状持续超过30 min不能缓解，合并心电图或心肌酶学相关指标达到急性心肌梗死诊断标准]。患者生存时间的计算自患者急性心肌梗死发生至死亡或最后1次随访日期(至少随访1年以上)。

1.5 统计学分析

所有数据采用SPSS 22.0进行统计学处理。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料采用例(%)表示，组间比较采用χ2检验。随访期间的无MACE发生率用Kaplan-Meier曲线描述；组间生存率比较用log-rank检验，受试者工作特征(ROC)曲线比较不同变量预测MACE能力。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清PAPP-A水平与GRACE评分预测随访期间MACE的比较

PAPP-A，妊娠相关蛋白-A；GRACE，全球急性冠状动脉事件注册图1 PAPP-A与GRACE评分对急性心肌梗死随访期间主要不良心血管事件的ROC曲线

分别以血清PAPP-A水平、GRACE评分危险分层作为检验变量，以患者随访期间MACE发生情况作为状态变量，绘制ROC曲线。根据血清PAPP-A水平分层ROC曲线下面积为0.796(95%CI0.696～0.896，P<0.01)，血清PAPP-A水平界值为3 ng/ml，敏感度为77.8%，特异度为76.5%。根据GRACE评分危险分层ROC曲线下面积为0.715 (95%CI0.567～0.863，P<0.01)，GRACE评分界值为140，敏感度为75.9%，特异度为74.5%(图1)。2.2 不同指标分层患者的基线资料

因资料不全、患者不愿意配合随访等原因失访5例(2.2%)，本研究对成功随访的220例患者进行分析。

根据血清PAPP-A水平界值，分为PAPP-A≥3.0 ng/ml组(70例)与PAPP-A<3.0 ng/ml组(150例)。两组患者年龄、性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血肌酸酐、Killip分级(2级以上)、急性心肌梗死从症状开始至球囊扩张总时间比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。根据GRACE评分危险分层分为低危组(117例)、中危组(56例)、高危组(47例)。三组患者年龄、高血压病史、糖尿病史、LDL-C、血肌酸酐、Killip分级(2级以上)比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，而性别、吸烟史、急性心肌梗死从症状开始至球囊扩张总时间比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表2)。

表1 不同血清PAPP-A水平分组的基线临床资料

注：PAPP-A，妊娠相关蛋白-A

2.3 不同血清PAPP-A水平患者Kaplan -Meier生存分析

平均随访(13.2±1.3)个月。PAPP-A≥3.0 ng/ml组发生心源性死亡8例，再发急性心肌梗死3例；PAPP-A<3.0 ng/ml组发生心源性死亡8例，再发急性心肌梗死1例。Kaplan -Meier生存分析显示，PPAP-A≥3.0 ng/ml组随访期间MACE高于PPAP-A<3.0 ng/ml组(15.7%比6.0%, log-rank检验χ2=5.684，P=0.017，图2)。

2.4 GRACE评分高危组和中低危组不同血清PAPP-A水平分组患者的Kaplan -Meier生存分析

在GRACE评分高危组，PAPP-A≥3.0 ng/ml患者中6例发生MACE，PPAP-A<3.0 ng/ml患者中6例发生MACE，二者无MACE生存率比较，差异无统计学意义(26.1%比25.0%，log-rank检验χ2=3.885，P=0.090)。在GRACE评分中、低危组，PAPP-A≥3.0 ng/ml患者中5例发生MACE，PPAP-A<3.0 ng/ml患者中3例发生MACE，二者无MACE生存率比较，差异有统计学意义(10.8%比2.3%，log-rank检验χ2=14.63，P<0.001，图3)。

表2 GRACE评分不同分组的基线临床资料

注：GRACE，全球急性冠状动脉事件注册；GRACE积分分层的评价标准：高危，积分>140分；中危，109<积分≤140；低危，积分≤109分

PAPP-A，妊娠相关蛋白-A；GRACE，全球急性冠状动脉事件注册图2 PAPP-A不同患者随访期间主要不良心血管事件Kaplan-Meier生存分析 1，PAPP-A≥3 ng/ml;2,PAPP-A<3 ng/ml

GRACE，全球急性冠状动脉事件注册；PAPP-A，妊娠相关蛋白-A图3 在GRACE评分中、低危组，血清PAPP-A水平不同患者无主要不良心血管事件生存率Kaplan-Meier生存分析 1，PAPP-A≥3 ng/ml;2，PAPP-A<3 ng/ml

3 讨论

本研究证实了急性心肌梗死患者血清PAPP-A水平在预测随访期间心源性死亡与再发心肌梗死是有实用价值的，其总体预测价值与GRACE评分相当；GRACE评分为中低危患者中，血清PPAP-A水平可以进一步提高其预测价值。Lund 等[5]在小样本研究中表明血清PAPP-A水平是急性心肌梗死预后的独立危险因素，与本研究结果一致，但该研究心源性死亡与再发心肌梗死发生率(19.1%)高于本研究(20/220，9.1%)，考虑与本研究入选患者均行急诊PCI术有关，降低了MACE发生率。

PAPP-A是金属蛋白酶超家族成员，在人体血管平滑肌细胞、细胞外基质、单核细胞和血管内皮细胞中，尤其是巨噬细胞和成纤维细胞中均有表达。研究显示，PAPP-A通过胰岛素样生长因子系统发挥生物学作用，促使动脉粥样硬化进展，导致斑块面积增大、斑块中的脂质核成分增加，促使斑块不稳定[6]。Hájek等[7]发现血清PAPP-A水平具有诊断ACS的较高阳性预测值。Elesber等[8]报道，血清PAPP-A水平是急性胸痛患者最终诊断为ACS的独立预测因子。Conti等[9]研究证实在不稳定型心绞痛患者中，血清PAPP-A水平升高与MACE(心源性死亡、再发心肌梗死、再次血运重建)发生有显著正相关。研究表明，血清PAPP-A水平是一个冠状动脉易损斑块的生物学标志物[10]。本研究证实入院时血清PAPP-A水平越高，即使同样的药物治疗与介入治疗，仍然越易发生再次心肌梗死等MACE，考虑与斑块不稳定有关。Lund等[5]证实血清PAPP-A水平与肌钙蛋白T、C反应蛋白无相关性，考虑血清PAPP-A水平并非是心肌损伤后的炎症因子，而是斑块不稳定，释放入血的炎症标志物。

GRACE评分模型由Granger等[11]首先提出，后经多中心大规模研究证明，GRACE评分对ACS患者的死亡风险具有良好的预测价值。因此，2012年ACCF/AHA ACS管理指南[2]推荐应用GRACE危险评分分层模型对ACS患者进行早期危险分层。后期研究亦进一步证实GRACE危险分层对于ACS患者院内以及中远期的死亡危险均有较好的预测价值[12-13]。本研究表明，血清PAPP-A水平对于急性心肌梗死患者随访期间心源性死亡和再发心肌梗死有较好的预测价值，尤其在GRACE评分中、低危患者中，血清PAPP-A水平更高者，出现MACE发生率更高。本研究样本量较少，有必要构建多中心前瞻性大样本研究，进一步证实血清PAPP-A水平在GRACE评分基础上，评估急性心肌梗死患者近期及远期预后的价值。

[1] Marcolino MS，Simsek C，Bne r SP，et al.Short and long-term major adverse cardiac events in patients undergoing pereutaneous coronary intervention with stenting for acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. Cardiology，2012，121(1)：47-55.

[2] Jneid H，Anderson JL，Wright RS，et a1.2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction(updating the 2007 guideline and replacing the 201l focused update)：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol，2012，60(7)：645-681.

[3] Bonaca MP, Scirica,BM, Sabatine,MS,et al. Prospective evaluation ofpregnancy-associated plasma protein-A and outcomes in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol， 2012， 60(4)：332-338.

[4] 中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会. 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38(8)：675-690.

[5] Lund J, Qin Q-P, Ilva T, et al. Circulating pregnancy-associated plasma protein A predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation. Circulation，2003，108(16)：1924-1926.

[6] Jespersen CH, Vestergaard KR, Schou M. et al Pregnancy-associated plasma protein-A and the vulnerable plaque. Biomark Med，2014，8(8)：1033-1047.

[7] Hájek P, Macek M, Hladíková M, et al. Pregnancy-associated plasma protein A and proform eosinophilic major basic protein in the detection of different types of coronary artery disease.Physiol Res，2008,57(1)：23-32.

[8] Elesber AA, Lerman A, Denktas AE, et al . Pregnancy associated plasma protein-A and risk stratification of patients presenting with chest pain in the emergency department. Int J Cardiol，2007,117(3)：365-369.

[9] Conti E, Andreotti F, Zuppi C,.Pregnancy-associated plasma protein a as predictor of outcome in patients with suspected acute coronary syndromes. Circulation，2004,109(18)：e211-212.

[10] Lubrano V，Balzan S. Csolidated and emerging inflammatory markers in coronary artery disease. World J Exp Med，2015， 5(1)：21-32.

[11] Granger CB，Goldberg RJ，Dabbous O，et al. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events. Arch Intern Med， 2003，163(19)：2345-2353.

[12] Elbarouni B，Goodman SG，Yan RT，et al.Validation of the global registry of acute coronary event(GRACE)risk score for inhospital mortality in patients with acute coronary syndrome in Canada. Am Heart J，2009，158(3)：392-399.

[13] Fox KA，Carruthers KF，Dunbar DR，et al.Underestimated and under-recognized：the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK-Belgian study).Eur Heart J，2010，31(22)：2755-2764.

Predictive value of pregnancy-associated plasmaprotein-A and global registry of acute coronary events risk score on major adverse cardiac events in patients with acute myocardial infarction

ZHU Han-hua,YANG Wei-de, ZHENG Ping, HUANG Xiao-ming, LUO Xiu-feng,PAN Hong-bing, CHEN Feng, WANG Xin-yun,MA Xiao-yan.

Department of Cardiology, Guangxi Nanxishan Hospital,Guilin 541002 China

ZHU Han-hua,Email：sdx0214@163.com

Objective To investigate the predictive value of pregnancy-associated plasmaprotein-A (PAPP-A) and GRACE risk score for death and nonfatal myocardial infarction (combined endpoint) in AMI patients. Methods All AMI patients hospitalized in our department during July 2011 to July 2015 were included consecutively in this prospective study. Plasma PAPP-A were measured at admission . GRACE risk score was acquired with the application of GRACE risk score calculator. Patients were followed up for at least 1 year for any nonfatal myocardial infarction or MACE.Kaplan Meier survival study was analysed according to PAPP-A and GRACE score risk stratification respectively. A cutoff value of 3.0 ng/ml of PAPP-A was chosen from pilot work in this cohort. Results A total of 220 patients were enrolled in the study. The death and nonfatal myocardial infarction during follow-up were significantly higher in patients with PAPP-A≥3.0 ng/ml compared to patients with PAPP-A<3.0 ng/ml (15.7%vs. 6.0%, log-rankχ2=5.684,P=0.017). The area under ROC curve of PAPP-A was 0.796(95%CI0.696-0.896,P<0.01) and the ROC curve of PAPP-A GRACE risk stratification was 0.715 (95%CI0.567-0.863，P<0.01). Subgroup analysis showed that death and nonfatal myocardial infarction during follow-up was significantly higher in patients with PAPP-A≥3.0 ng/ml compared to patients with PAPP-A<3.0 ng/ml in intermediate and low risk group by GRACE risk stratifcation (log-rankχ2=14.63，P<0.001). Conclusions PAPP-A could predict mortality and nonfatal myocardial infarction in patients with AMI. PAPP-A combined with GRACE risk score can better predict outcome than GRACE risk score alone in intermediate and low risk patients by GRACE risk stratifcation.

Pregnancy-associated plasma protein-A; Global registry of acute coronary events； Acute myocardial infarction; Prognosis

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.04.003

广西医疗卫生重点科研课题(重2011020)

541002 广西桂林，广西壮族自治区南溪山医院心内科(朱汉华、阳维德、郑萍、黄晓明、罗秀峰、潘宏彬、陈锋、王新云)，检验科(马小燕)

朱汉华，Email：sdx0214@163.com

R542.22

2016-11-13)