可溶性生长刺激表达基因2蛋白对急性心肌梗死后主要不良心血管事件的预测价值

马红利 彭瑜 李超 牛镜磊 蒋英志 潘晨亮 张钲



·临床研究·

可溶性生长刺激表达基因2蛋白对急性心肌梗死后主要不良心血管事件的预测价值

马红利 彭瑜 李超 牛镜磊 蒋英志 潘晨亮 张钲

目的 明确可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble growth STimulation expressed gene 2，sST2)对急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的预测价值。方法 入选2015年1月至2016年5月入住兰州大学第一医院心脏中心的初发AMI患者148例，收集患者术前血清sST2水平及其他临床资料，并于PCI术后随访6～12个月，记录随访结果。结果 (1)根据是否发生MACE， MACE组(23例)血清sST2水平明显高于非MACE组(125例)[(44.50±5.32)ng/ml比(23.59±1.15)ng/ml，P=0.001]，差异有统计学意义。(2)血清sST2水平与体重指数(r=0.190，P=0.008)、高血压病(r=0.148，P=0.034)、三酰甘油(r=0.212，P=0.003)、中性粒细胞百分比(r=0.324，P<0.001)、谷丙转氨酶(r=0.152，P=0.031)、左心室收缩末期容积 (r=0.195，P=0.018)及左心室射血分数(r=-0.275，P=0.001)等因素相关。(3)经双变量相关分析可知：血清sST2与MACE、Ⅲ型前胶原氨基端肽呈正相关，与氨基末端B型脑钠肽前体(N terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)无相关性。(4)预测PCI术后MACE发生的ROC曲线。sST2+NT-proBNP联合曲线下面积明显大于sST2(0.820比0.787，P=0.045)，sST2曲线下面积明显大于NF-proBNP(0.787比0.690，P=0.030)。(5)血清sST2水平≤29 ng/ml患者PCI术后6个月的生存率高于其sST2水平>29 ng/ml患者(100%比95.5%，P=0.029)。结论 sST2受多种因素影响，与NT-proBNP联合可提高对PCI术后MACE的预测价值，且患者sST2水平越高PCI术后6个月的死亡率越高。

可溶性生长刺激表达基因2蛋白； 经皮冠状动脉介入治疗； 急性心肌梗死； 主要不良心血管事件

生长刺激表达基因2蛋白( growth STimulation expressed gene 2，ST2)属于白细胞介素1(IL-1)受体家族成员，包括可溶性ST2(sST2)和跨膜型ST2(ST2L)两种[1]。通常情况下，ST2L与其配体白细胞介素33(IL-33)结合，发挥保护心脏的作用，而当sST2浓度升高时，会竞争性地与IL-33结合阻断心脏保护作用，故认为sST2作为“诱饵受体”参与多种心脏疾病过程[2-3]。由于急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者行经皮冠状动脉介入治疗( percutaneous coronary intervention，PCI)术后仍有再发主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的风险[4]，而目前关于sST2与心力衰竭患者死亡的研究较多，与AMI患者预后的相关性研究报道较少。因此本研究将探讨sST2对AMI患者PCI术后MACE的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2015年1月至2016年5月兰州大学第一医院心脏中心因首次确诊AMI而入院的患者共148例，男129例，女19例，平均年龄(59.41±0.96)岁。入选标准采取中华医学会心血管病分会《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[5]：(1)年龄>18岁；(2)典型胸痛持续时间超过30 min，舌下含服硝酸甘油不能缓解，血清中肌酸激酶同工酶(CK-MB)或肌钙蛋白I(troponin I，TnI)升高超过正常上限2倍，符合世界卫生组织诊断标准的首次AMI患者。排除标准：(1)既往诊断冠心病或行PCI、心肌病、瓣膜病及慢性心力衰竭；(2)哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺间质纤维化，严重肝肾功能不全；(3)自身免疫及血液系统疾病，恶性肿瘤，细菌或病毒感染。

1.2 研究方法

1.2.1 收集一般资料 收集患者基线资料包括年龄、性别、身高、体重、体重指数(body mass index，BMI)、病史及服药情况。常规实验室检查包括：血常规，谷丙转氨酶(glutamic pyruvic transaminase,GPT)，谷草转氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase,GOT)，γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltranspeptidase，GGT)，肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)，血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)，三酰甘油(triglyceride，TG)。超声心动图检查左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)，左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume，LVESV)。

1.2.2 标本收集及检测 采集患者PCI术前静脉血5 ml，置于不加抗凝剂的生化管内，3000 r/min离心10 min，取血清于-80℃冰箱冻存待测。血清sST2采用 sST2检测试剂盒(酶联免疫法，美国C&D公司)，氨基末端B型脑钠肽前体(N terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、Ⅲ型前胶原氨基端肽 (type Ⅲ procollagen amino terminal peptide，PⅢNP)采用测试卡(时间分辨免疫荧光法，丹麦R&M公司)检测。实验操作过程严格按照说明书进行。

1.3 随访

随访采用门诊、电话、再住院形式进行，时间为6～12个月。记录MACE，包括心源性死亡、非致死性再发AMI、心绞痛症状反复发作、因心力衰竭[包括急性心力衰竭或纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅲ～Ⅳ级]反复住院、恶性心律失常等发生情况[6]。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 随访情况(表1)

平均随访时间(8.98±3.17)个月，无失访患者。23例发生MACE包括：心源性死亡2例，心功能恶化16例，恶性心律失常5例，无再发AMI。根据是否发生MACE，将148例患者分为MACE组(23例)与非MACE组(125例)。MACE组血清sST2 水平[(44.50±5.32) ng/ml 比(23.59±1.15)ng/ml，P=0.001]、NT-proBNP水平[(1394.74±414.85)ng/L比(613.94±92.54)ng/L，P=0.006]、平均年龄[(64.30±2.49)岁比(58.51±1.01)岁，P=0.028]、吸烟(78.3%比52.8%，P=0.024)、心率[(82.00±2.76)次/min比(73.02±1.16)次/min，P=0.005]、BUN[(6.17±0.36)mmol/L比(5.31±0.13)mmol/L，P=0.013] 及中性粒细胞百分比(N%)[(83.20±1.40)%比(74.59±1.06)%，P=0.001]均明显高于非MACE组，而服用贝那普利日剂量[(3.75±0.38)mg/d比(5.76±0.36)mg/d，P<0.001]明显低于非MACE组，差异均有统计学意义。两组患者LVEF、LVESV、LVEDV及服用β阻滞药、螺内酯日剂量比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.2 与血清sST2水平的相关因素分析

在AMI患者中，血清sST2水平与BMI(r=0.190，P=0.008)、高血压病(r=0.148，P=0.034)、TG(r=0.212，P=0.003)、N%(r=0.324，P<0.001)、GPT(r=0.152，P=0.031)、LVESV(r=0.195，P=0.018)及LVEF(r=-0.275，P=0.001)具有相关性(表2)。经双变量相关性分析显示，血清sST2水平与MACE(r=0.360，P<0.001)、PⅢNP(r=0.172，P=0.036)呈正相关，而与NT-proBNP(r=0.021，P=0.800)无相关性(表3)。

表1 MACE组与非MACE组临床资料比较

注：BMI，体重指数；GPT，谷丙转氨酶；GOT，谷草转氨酶；GGT，谷氨酰转肽酶；GFR，肾小球滤过率；BUN，血尿素氮；TG，三酰甘油；WBC：白细胞；N%，中性粒细胞百分比；LVEF，左心室射血分数；LVEDV，左心室舒张末期容积；LVESV，左心室收缩末期容积；sST2，可溶性生长刺激表达基因2蛋白；NT-proBNP，氨基末端B型脑钠肽前体；PⅢNP，Ⅲ型前胶原氨基端肽；MACE，主要不良心血管事件

表2 影响血清sST2水平的相关因素分析

注：BMI，体重指数；TG，三酰甘油；N%，中性粒细胞百分比；LVESV，左心室收缩末期容积；LVEF，左心室射血分数；GPT，谷丙转氨酶；sST2,可溶性生长刺激表达基因2蛋白

表3 血清sST2水平与MACE、PⅢNP及NT-proBNP的相关性分析

注：MACE，主要不良心血管事件；PⅢNP，Ⅲ型前胶原氨基端肽；NT-proBNP，氨基末端B型脑钠肽前体；sST2,可溶性生长刺激表达基因2蛋白

2.3 血清sST2与NT-proBNP 水平联合预测MACE的价值

从血清sST2、NT-proBNP及两者水平联合预测MACE的ROC曲线可知：sST2、NT-proBNP及sST2+NT-proBNP的曲线下面积分别为0.787、0.690、0.820。并且通过两两比较可知：sST2+NT-proBNP联合的曲线下面积明显大于sST2(0.820比0.787，P=0.045)，而sST2曲线下面积明显大于NT-proBNP(0.787比0.690，P=0.030)，差异均有统计学意义。当sST2曲线切点为29.0 ng/ml时，可得出最大敏感度73.9%和特异度78.4%(图1)。

sST2,可溶性生长刺激表达基因2蛋白；NT-proBNP，氨基末端B型脑钠肽前体；MACE，主要不良心血管事件图1 sST2、NT-proBNP预测MACE的ROC曲线

2.4 不同sST2水平患者PCI术后6个月生存曲线分析

根据sST2曲线切点为29.0 ng/ml，将148例患者分为sST2水平≤29 ng/ml组(104例)和sST2水平>29 ng/ml组(44例)。sST2水平≤29 ng/ml组患者生存率显著高于sST2水平>29 ng/ml组(100%比95.5%，P=0.029)，差异有统计学意义(图2)。

sST2,可溶性生长刺激表达基因2蛋白；PCI，经皮冠状动脉介入治疗图2 不同sST2水平患者PCI术后6个月的生存曲线

2.5 不同sST2水平患者服用药物日剂量影响MACE发生分析

根据血清sST2水平及贝那普利分别以29 ng/ml、5 mg/d为切点， sST2>29 ng/ml与贝那普利≤5 mg/d组(21例)MACE发生率则明显高于sST2≤29 ng/ml与贝那普利>5 mg/d组(16例)(44.4%比2.63%，P=0.002)。而美托洛尔及螺内酯日剂量两组比较，差异无统计学意义。

3 讨论

本研究AMI患者中，男性与女性的sST2水平分别为(28.86±6.29)ng/ml、(26.6±1.35)ng/ml，均低于我国大样本研究中所得出的区分心血管疾病与正常人的界限[7]：男女界限分别为47.2 ng/ml、37.2 ng/ml。考虑到可能与试剂、地域差异有关；也可能与本研究中AMI患者的血清是在PCI术前收集有关，包括行急诊及择期PCI，而血清sST2水平在AMI后1 d明显升高，其后将随时间变化逐渐下降[8-9]，本研究择期PCI患者血清sST2水平已逐渐下降，可能影响到检测血清sST2水平。

本研究中，AMI患者血清sST2水平与BMI、高血压病、TG、N%、GPT、LVESV及LVEF因素相关。既往研究报道中发现，血清sST2水平与年龄、性别、高血压病、糖尿病相关，而与BMI等无相关性[7，10]。Miller等[11]研究指出血清sST2水平还与TG相关，而与高血压病无相关性。上述研究均未提及血清sST2水平与GPT及N%有相关性。同时本研究显示，血清sST2水平与PⅢNP呈正相关，与LVEF呈负相关，而与NT-proBNP无相关性。PⅢNP为心肌纤维化明确相关的生物标志物[12]，尤其反映缺血后的心肌纤维化[13]。因此，可以认为血清sST2水平参与AMI后心肌纤维化过程，并可反映左心室收缩功能，这一结论与部分研究结果一致[9，14]。

本研究中MACE组血清sST2及NT-proBNP水平明显高于非MACE组，且双变量相关性分析结果提示血清sST2水平与MACE呈正相关。血清sST2、NT-proBNP预测MACE的ROC曲线，sST2曲线下面积0.787大于NT-proBNP曲线下面积0.690；而两者联合后的曲线下面积0.820大于sST2的曲线下面积，差异均有统计学意义；当sST2切点为29.0 ng/ml时，其预测MACE的敏感度及特异度均最高，sST2水平≤29ng/ml组患者6个月生存率高于sST2水平>29ng/ml组，差异有统计学意义。因此，血清sST2水平与AMI患者PCI术后MACE相关，且与NT-proBNP联合后可增加MACE的预测价值，并且其水平越高，患者PCI术后6个月的死亡率也越高。既往研究也指出血清sST2水平可作为AMI后MACE的预测因子，与NT-proBNP结合可增加其预测价值，与本研究结果一致[15-16]。

本研究中MACE组患者服用贝那普利日剂量明显低于非MACE组，sST2>29 ng/ml与贝那普利≤5 mg/d组MACE发生率则明显高于sST2≤29 ng/ml与贝那普利>5 mg/d组(44.4%比2.63%，P=0.002)，而美托洛尔及螺内酯日剂量两组比较，差异无统计学意义。此结果虽与Lax等[14]及Gaggin等[17]关于螺内酯、美托洛尔可改善心力衰竭及AMI患者预后评估价值不一致，但AMI后血清sST2水平较高患者服用贝那普利日剂量可能对降低MACE的发生是获益的，考虑血清sST2水平对于指导AMI患者PCI术后用药具有一定价值。

本研究的不足之处在于样本量少，随访过程中未监测患者血清sST2水平的变化。因此，不能显示血清sST2的变化趋势及上述服用药物日剂量是否会对MACE产生影响。

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Predictive value of soluble growth STimulation expressed gene 2 on major adverse cardiovascular events after acute myocardial infarction

MA Hong-li，PENG Yu，LI Chao，NIU Jing-lei，JIANG Ying-zhi，PAN Chen-liang，ZHANG Zheng.

Department of Cardiology，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

Correspongding author： ZHANG Zheng，Email：zhangzhengccu@163.com

Objective To explore the predictive value of soluble growth STimulation expressed gene 2(sST2) on major adverse cardiovascular events(MACE) of acute myocardial infarction (AMI) after percutaneous coronary intervention (PCI) .Methods The study included 148 patients with first episode of AMI admitted from January 2015 to May 2016 in the heart center of the First Hospital of Lanzhou University. Serum sST2 level before PCI was tested and all patients were followed up clinically for 6 months after PCI.Results 1. MACEs were found in 23 patients during follow up. The sST2 leveles were significantly higher in patients with MACEs than the non-MACE group [(44.50 ±5.32) ng/mlvs. (23.59±1.15) ng/ml，P=0.001].Pearson correlation analysis showed that serum sST2 were positively correlated with MACE and type Ⅲ procollagen amine terminal peptide (PⅢNP) but was not correlated with NT-proBNP. 2. Serum sST2 found to be correlated with the body mass index， blood pressure， triglycerides， aspartate aminotransferase， left ventricular end-systolic volume (LVESV) and left ventricular ejection fraction (LVEF).3. The area under the ROC curve of sST2 to predict the occurrence of MACE after PCI was 0.787 which was higher than that of NT-proBNP. The area under curve of sST2 combined with NT-proBNP was 0.820. 4. The survival rate of patients with serum sST2 level ≤29 ng/ml was higher than patients with sST2>29 ng/ml in 6 months after PCI. Conclusions sST2 is affected by a variety of factors. sST2 combined with NT-proBNP can improve the predictive value of MACE after PCI， and higher the level of sST2， higher the mortality rate in 6 months after PCI.

Soluble growth STimulation expressed gene 2； Percutaneous coronary intervention； Acute myocardial infarction； Major adverse cardiovascular events

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.04.002

730000 甘肃兰州，兰州大学第一医院心脏中心

张钲，Email： zhangzhengccu@163.com

R542.22

2016-12-05)