血栓性血小板减少性紫癜2例临床分析并文献复习

魏垂江　　魏恒　　李娟娟

[摘要] 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是临床急危重症，临床表现多样、无特异性，早期诊断困难，若不及时治疗，死亡率高，本文通过2例病例结合相关文献认为血红蛋白降低、血小板减少、LDH 增高、破碎红细胞增多是较敏感的早期诊断指标，以上指标结合神经精神症状具有很高的早期诊断特异性，TTP影像学检查并非阴性，脑MRI的影像学特征具有很高的诊断价值，随病情及时复查可以提高检查阳性率。血浆置换联合糖皮质激素、积极治疗原发病、利妥昔单抗是主要的治疗方法。

[关键词] 早期诊断指标；神经精神症状；影像学特征；积极治疗原发病

[中图分类号] R554.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）10-0137-04

Thrombotic thrombocytopenic purpura： a clinical analysis of 2 cases and literature review

WEI Chuijiang1 WEI Heng2 LI Juanjuan1

1.Department of Hematology， Qingdao City Jiaozhou Central Hospital， Qingdao 266300， China； 2.Outpatient Clinic，Navy Qingdao Xin Chuang Leave Cadres Retreat Clinics， Qingdao 266071， China

[Abstract] Thrombotic thrombocytopenic purpura （TTP） is a clinical acute and critically disease， and its clinical manifestations are diverse， non-specific and difficult for early diagnosis.If the disease is not timely treated， it has high mortality. This paper suggests that reduced hemoglobin， thrombocytopenia， increased LDH and broken red blood cells are sensitive early diagnostic indicators， through two cases combined with the literature. And the above indicators combined with neuropsychiatric symptoms have a high specificity for early diagnosis. TTP imaging is not negative， and the imaging features of brain MRI have a high diagnostic value， which can improve the positive rate of examination if timely review with the disease. Plasma exchange combined with glucocorticoid， active treatment of primary disease and rituximab are the main treatment methods.

[Key words] Early diagnosis indicators； Neuropsychiatric symptoms； Imaging features； Active treatment of primary disease

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种少见的弥散性微血管血栓-出血综合征。TTP可发生于任何年齡，女性多见，有国外文献统计TTP发病率约为百万分之三[1]。临床表现以血小板减少性紫癜、微血管病性溶血、神经精神症状、肾脏损害和发热五联征为特征。TTP大多起病急，病情重、进展快，临床表现多样，无特异性，典型五联征少见，早期诊断困难，易误诊。未治疗的病例死亡率在90%，而及时确诊，早期开始血浆置换处理，目前生存率已由最初的10% 提升到 75%～92%[2]。本文报道2例TTP并复习相关文献，以期提高临床医师对本病的认识，做到早期诊断、早期治疗。

1 临床资料

病例1，女，81岁，因反复咳、痰、喘40年，再发20 d入院，既往有高血压病史，入院查体：T 36.2℃，BP140/100 mm Hg，意识清晰，喘憋貌，无皮疹，双肺呼吸音低，可闻及哮鸣音。心率98次/min，律齐，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。神经系统查体无异常，入院后血细胞分析、血沉均正常，尿常规：尿蛋白trace，肝酶、胆红素、肾功能、电解质均正常，心肌酶、BNP正常，入院诊断：①慢性阻塞性肺疾病（急性加重期）。②慢性肺源性心脏病 。③原发性高血压病，入院后给予氧疗，抗生素抗感染、解痉、平喘治疗。呼吸道症状减轻，入院第6天患者夜间下床时摔倒，1 h内出现嗜睡，呼吸急促，恶心，未呕吐，查体：BP189/130 mm Hg，嗜睡状态，喘憋貌，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。双肺呼吸音低，可闻及弥漫性哮鸣音。心率120次/min，律齐，双侧Babinski征阳性、Kernig征阴性。紧急颅脑CT提示脑萎缩、脑白质变性、腔隙性脑梗死。发病 8 h后行脑MRI检查：脑白质改变。随机血糖、电解质正常，动脉血气分析排除呼吸衰竭，发病 24 h内患者出现意识障碍进行性加重，逐渐出现浅昏迷，瞳孔对光反射减弱；四肢张力下降，偶有自主运动；脑膜刺激征阴性，双侧巴氏征阳性。疾病定位考虑脑干缺血性病变导致意识下降、双侧锥体束受损。鉴于发病第3天MRI对缺血性病灶较为敏感，复查脑MRI结果与第1次脑MRI检查结果对比：第2次MRI脑白质改变的病灶增多，flair相脑干新出现花点现象。发病第2天出现低热，全身皮肤散在紫癜，尿常规：尿隐血3+，尿蛋白2+，连续2 d复查血常规：血红蛋白由111 g/L降至78 g/L，血小板计数由49×109/L至11×109/L，外周血细胞涂片：头盔状、棘形红细胞占10%。凝血功能正常，D二聚体0.78 mg/L，LDH 3521 U/L；直接抗人球蛋白试验阴性；总胆红素79 μmol/L，间接胆红素58.9 μmol/L，网织红细胞计数为11.1%；风湿病相关自身抗体谱（-）。综合考虑以上资料，诊断为呼吸系统感染，继发性血栓性血小板减少性紫癜。患者家属拒绝血浆置换，给予加强抗感染治疗的同时输注新鲜冰冻血浆600 mL/d，静滴甲泼尼龙60 mg/d，辅以对症、支持治疗，治疗1周后复查血常规：Hb 108 g/L，血小板125×109/L；间接胆红素5.9 μmol/L，LDH正常，以上检验指标提示TTP病情缓解，因治疗时机较晚，中枢神经系统损伤较重，患者意识障碍未见明显好转，患者家属放弃继续治疗自动出院。

病例2，女，48岁，因口角歪斜、言语不清10 d、发热1 d入院。患者10 d前不明原因出现阵发性口角歪斜、言语不清，左侧肢体活动不灵，阵发性头痛，渐出现意识障碍，左侧肢体活动不灵加重，发热，在当地治疗无好转，入院查体：T38.5℃，BP140/90 mm Hg，嗜睡，时有烦躁不安，言语不清，巩膜轻度黄染，浅表淋巴结未扪及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。左上肢肌力2级、左下肢肌力3级，肌张力正常。双侧病理反射Babinski征阳性，Kernig征阴性。当天辅助检查：血细胞分析：血红蛋白86.0 g/L，血小板计数26.0×109/L；脑CT检查无明显异常，颅脑MRI：双侧额、顶、颞、枕叶脑缺血改变；给予地塞米松退热、抗感染，第2天患者清醒，口角无歪斜、左侧肢体肌力恢复正常，但出现阵发性精神异常，表现为谵妄，兴奋不安，语无伦次，对问话无反应，反应迟钝，目光呆滞，无意识动作增多，有时能正确回答问题，追问病史，既往有眼干、口干病史，无精神疾病史，第2天继续完善辅助检查：血红蛋白79.00 g/L，红细胞2.45×109/L，血小板15.0×109/L；血沉28.00 mm/H。尿常规：隐血2+、蛋白+；风湿病自身抗体谱：抗干燥综合症抗原A抗体（+++）；总胆红素51.3 μmol/L，间接胆红素43.8 μmol/L，骨髓细胞形态学检查：骨髓增生活跃、粒系增生活跃，核右移、红系增生活跃，以中幼红为主，巨系增生活跃，以颗粒巨为主，未见产板巨，血小板散在少见，可见巨大血小板，外周血网织红细胞比例为18.5%。破碎红细胞占3%。凝血功能、D二聚体正常，LDH 2872 U/L；腮腺造影示排空障碍，最后诊断：pSS，继发性TTP，患者拒绝行血浆置换，给予静滴甲泼尼龙60 mg/d治疗，治疗1周后患者意识逐渐清晰，精神恢复正常，无肢体活动障碍，第10天复查血常规：白细胞计数14.00×109/L、血红蛋白80.00 g/L、血小板计数升至84.0×109/L，LDH 102 U/L，病情明显好转自动出院。出院1周后再次因精神异常入院，给予静滴甲泼尼龙60 mg/d联合血浆置换3次，因血浆置换时患者极度烦躁不安不配合治疗最终放弃继续治疗出院，出院1个月后电话随访，患者回家后无任何症状，意识、精神、肢体活动均正常。患者2次离院期间均未按医嘱服用激素，2个月后患者因昏迷再次入院，最终因脑出血死亡。

2 讨论

TTP是一种以广泛的微血管血栓形成为病理基础的同时伴有内皮细胞过度增生、使受累脏器（肾脏、脑、心脏等）功能损伤的微血管病，属于急危重症，根据有无病因分為原发性和继发性；根据有无遗传背景分为遗传性和获得性；根据起病急缓和病程分为急性和慢性。多数获得性TTP病因不明（占 33%～57%），继发性（占43%～66%）常继发于自身免疫性疾病、妊娠、感染、药物、恶性肿瘤或造血干细胞移植等。继发于自身免疫性疾病占13%[3]，其中，绝大多数继发于 系统性红斑狼疮，继发于干燥综合征（SS）属罕见。

2.1 发病机制

血浆中血管性血友病因子（vwf）裂解酶ADAMTS 13缺乏或受抑制，不能降解ULvWF，导致血小板黏附，聚集，在微血管内形成血小板血栓，继而出现血小板减少、MAHA、器官损伤或功能障碍等一系列的病理生理过程[4]。先天性TTP病因是染色体9q34编码ADAMTS 13的基因突变，90%的原发性TTP发病时可检测到抗ADAMTS 13自身抗体。自身抗体中和或抑制了该蛋白酶活性并加速了其清除[5]。当ADAMTS 13活性<10%时可导致TTP的发生[6]。当机体受到外界环境因素刺激时，血管内皮细胞受损释放出大量UL-VWF，而ADAMTS13无法降解过多的UL-VWF，使得UL-VWF最终介导了血小板血栓形成。移植相关TTP与ADAMTS13活性下降无关[7]，可能与内皮细胞损伤或凋亡有关。抗CD36抗体可损伤内皮细胞，同时也活化血小板导致血小板异常聚集；目前认为其发病机制多与致病因素诱导抗ADAMTS13抗体形成或通过多途径损伤内皮细胞有关[8]。研究发现 VEGF、CD36、浆细胞功能异常和补体调节功能异常等也与TTP的发病相关[9-10]。

2.2 临床表现

TTP典型的临床表现为血小板减少性紫癜、微血管病性溶血性贫血、中枢神经系统症状、发热和肾脏损害五联征。疾病早期并无五联征，出现五联征提示己进展至晚期，已经错过最佳的治疗时间。其中血小板减少和MAHA为早期最敏感与必不可少的两条基本诊断标准，可见于100%的患者。而神经精神症状是TTP最常见也是最重要的临床表现，见于绝多部分患者，文献[11]回顾13例TTP均以神经症状为突出、首发表现，神经系统症状表现为头痛，性格改变，精神错乱，神智异常，语言、感觉与运动障碍，抽搐，木僵，阳性病理反射等，且常有一过性、反复性、多样性与多变性特征。本文2例患者均有神经系统表现，其中1例伴随精神异常且表现一过性、反复性、多样性与多变性特征。先后2篇文献[12-13]分别报告12例获得性TTP有10例（83.3%）伴有神经系统症状。17例患者中有16例出现精神或神经异常表现。神经系统异常表现在TTP的早期诊断中占据非常重要的地位，约60%患者会以神经系统症状为首发表现，并随病情进展症状加重或改变，最终约80%～92%的患者最终出现神经系统症状[14]。

2.3实验室检查

TTP患者血红蛋白降低和显著血小板减少这两大主症的实验室检查早期有极高的阳性率。文献[15]回顾57例TTP患者除均具备血红蛋白降低和血小板减少外，LDH水平均成倍数增高。对于TTP的患者，将LDH作为反映TMA的指标国际上达到普遍共识，重度LDH升高可能来源于发生溶血的红细胞和缺血坏死的组织[16]。因血小板和LDH与病情变化相一致，也可作为TTP疗效判断和复发监测的重要指标。因此检测LDH有助于早期诊断、判断病情变化。除血红蛋白降低、血小板减少、LDH增高外，最具特征性的变化是外周血中破碎红细胞增多。2012年修订的TTP诊断与治疗专家共识将外周血涂片异型红细胞及碎片计数定为>1%[17]，这对于提高TTP的早期诊断率、减少漏诊具有重要的意义。间接胆红素、网织红细胞检查，Coombs试验阴性，对TTP的早期诊断具有重要参考价值。血浆ADAMTS 13活性及抑制物测定现已成为TTP诊断的重要辅助手段。需指出的是ADAMTSI3活性正常并不能排除TTP的诊断。目前认为AD-AMTS-13活性检测并无助于TTP的早期诊断。

2.4影像学检查

神经系统影像学检查难以提供特异性的早期诊断依据，约87%患者影像学检查无异常表现，关于TTP神经系统影像学特点的文献较少，传统观点认为神经精神症状重而影像学检查阴性为TTP的重要特点。但本文2例患者结合近期文献提示TTP的影像学检查阴性实为假阴性，并且具有特殊的影像学表现。有国外学者认为随着病情进展，头MRI可以提示多发小片状长T1、长T2信号改变，多部位受累[18]。国内文献[19]回顾21例具有神经系统损害的TTP影像学特征，全部行头颅CT检查，异常轻微改变仅6例，18例做脑MRI均有异常病灶，提示MRI对于TTP的影像学诊断敏感性较CT更高，主要表现为大脑白质、皮质下白质、基底核或脑干斑片状边缘欠清的长T1、长T2及T2FLAIR高信号的病灶，对称型后部白质长T2。病变与大血管分布不相符合以及一定程度的可逆性。国外文献[20]把此称为可逆性脑后部白质脑病综合征。影像学的可逆性是微血管管腔严重狭窄而非完全闭塞所致，与临床表现的波动性相对应[21]。本文2例患者早期头颅影像学检查阴性或改变轻微，没有引起重视，随病情进展，其中1例复查MRI后发现脑白质病灶增多、脑干新出现花点现象。作者认为TTP影像学检查阴性的原因可能是：①疾病早期脑部的缺血性病理改变不明显，检查的过早导致敏感性下降；②CT对脑部的微血管病变检查不敏感，没有加做MRI；③医师对TTP的影像学特点认识不足，对发现的轻微影像学改变没引起重视，没有复查MRI。因此建议对疑似TTP的患者应首选MRI检查，3 d后复查、动态观察有助于提高阳性率。

2.5鉴别诊断

TTP早诊断早治疗可以显著改善疾病的预后，因而强调在早期做好鉴别诊断。以下疾病与TTP类似，都存在溶血性贫血和血小板减少，但各有特点：①溶血尿毒综合征：常发生于儿童，多有前驱感染史，突出表现急性肾功能衰竭，神经精神症状少见。②弥散性血管内凝血：有明显的凝血指标异常和纤溶活性增高，如未合并颅内出血较少有神经精神症状。③Evans综合征：外周血涂片无破碎红细胞，亦无精神症状，Coombs试验阳性。④系统性红斑狼疮：外周涂片无破碎红细胞，风湿相关检查阳性。

2.6治疗

①血浆置换（PE）：PE是TTP首选和主要治疗方法，强调早期诊断、及时进行血浆置换是成功救治TTP的关键。PE联合常规剂量糖皮质激素是特发性TTP一線标准治疗方案，但目前对于激素的最佳剂量及疗程尚无定论。对于继发性TTP，积极治疗原发病至关重要，本组2例分别继发于感染、pSS，分别给予抗感染、抗风湿免疫抑制治疗，尽管没有行PE，但TTP本身的病情都有不同程度的缓解。②血浆输注：适应于遗传性TTP，特发性TTP无条件行PE时可以血浆输注治疗，但效果不如前者。近年来，采用血浆冷上清对移植相关TTP具有一定疗效。③利妥昔单抗：用于难治、复发TTP的挽救性治疗，尤其对于ADAMTS13缺乏和抗体阳性的患者。部分TTP患者可考虑用于一线治疗，一项病例荟萃分析结果表明，利妥昔单抗治疗难治性患者的完全缓解率可达88%，在复发TTP中，所有患者均获得完全缓解[22]。具体剂量和疗程目前尚未定论。④脾切除：对于依赖PE以及联合免疫抑制剂治疗效果不佳的复发、难治性TTP是一种较好的备选方案。⑤重组ADAMTS13（rADAMTS13）可以补充体内ADAMTS13活性，对遗传性和获得性TTP可能均有治疗作用。

综上所述，由于TTP临床少见和对其认识不足，该病常常被漏诊误诊，若不及时治疗，死亡率高，本文通过病例分析并结合文献复习提示：血红蛋白降低、血小板减少、LDH增高、破碎红细胞增多是较敏感的早期诊断指标，以上指标结合神经精神症状具有很高的早期诊断特异性，其实TTP中枢神经影像学检查并非阴性，脑MRI的影像学特征可以成为很有价值的诊断依据，随病情及时复查可以提高阳性率。通过以上阐述希望提高临床医师对该病的认识和诊疗水平，进一步提高救治成功率。

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（收稿日期：2017-02-17）