心理干预及癌痛规范化治疗对癌症患者T细胞表面PD—1、Tim—3的影响

崔毓辉+王娟

[摘要] 目的 探究心理干預及癌痛规范化治疗对癌症患者T细胞表面PD-1、Tim-3的影响。方法 方便选取2015年6月—2016年11月该院接受规范化镇痛治疗的80例癌痛患者，按随机数字表法分为研究组和对照组，每组40例。两组患者均接受规范化癌痛治疗，对照组实施常规护理，研究组接受心理医师的心理干预。采用疼痛强度数字分级法（NRS）评价两组患者治疗前后的疼痛情况；流式细胞仪检验两组患者治疗前后外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞表面PD-1和Tim-3表达情况。结果 NRS评分统计显示，研究组与对照组治疗前分别为（4.76±1.10）分和（4.75±0.91）分，治疗后分别为（1.31±0.42）分和（2.03±0.71）分，治疗后研究组患者的NRS评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后研究组患者CD4+T细胞表面PD-1、Tim-3表达水平显著低于对照组，CD8+T细胞表面PD-1水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 心理干预联合癌痛规范化治疗能够有效的减轻患者的疼痛程度，同时能够影响T细胞亚群的分布，降低癌痛患者外周血中Tim-3+、PD-1+表达的T细胞数量，提高患者的免疫力，减轻患者的疼痛。

[关键词] 癌症；免疫细胞；PD-1；Tim-3；规范化治疗；心理干预

[中图分类号] R714 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）03（b）-0037-04

[Abstract] Objective To study the effect of mental intervention and standardized treatment of cancer pains on the T cell surface PD-1 and Tim-3 of cancer patients. Methods Convenient selection 80 cases of cancer pain patients treated with standardized analgesia in our hospital from June 2015 to November 2016 were selected and randomly divided into two groups with 40 cases in each， both groups received the standardized treatment of cancer pains， the control group adopted the routine nursing， while the research group adopted the mental intervention of psychologists， and the pain degree before and after treatment of the two groups was evaluated by NRS， and the peripheral blood CD4+T cell and expression of CD8+T cell surface PD-1 and Tim-3 before and after treatment of the two groups was tested by the flow cytometer. Results The NRS score in the research group and in the control group before treatment was respectively （4.76±1.10）points and （4.75±0.91）points and （1.31±0.42 ）points and （2.03±0.71）points after treatment， and the NRS score in the research group was obviously lower than that in the control group after treatment， and the difference had statistical significance（P<0.05）， after treatment， the expression level of CD4+T cell surface PD-1 and Tim-3 in the research group was obviously lower than that in the control group， and the CD8+T cell surface PD-1 level was obviously lower than that in the control group， and the difference had statistical significance（P<0.05）. Conclusion The mental intervention and standardized treatment of cancer pains can effectively relieve the pains degree of patients， influence the distribution of T cell subgroups and decrease the T cell number of Tim-3+ and PD-1+ in the peripheral blood， improve the immunity of patients and relieve the pains of patients.

[Key words] Cancer； Immune cell； PD-1； Tim-3； Standardized treatment； Mental intervention

癌痛是癌症晚期患者最常见的症状，相关研究显示[1]，新发癌症患者中约有30%～60%的患者伴有不同程度的疼痛，癌痛的发生率及程度也随着癌症进展而逐渐增高。在疼痛的影响下，患者往往伴随有不同程度的焦虑、抑郁、愤怒、孤独、绝望等负面情绪；这些负面情绪和疼痛互为影响，如果不能有效控制往往会形成恶性循环，严重的影响患者的生存质量[2]。近年来的研究显示[3]，过强的疼痛或长期慢性病理性疼痛刺激将导致机体产生不良的应激反应， 从而引起机体一系列病理生理变化及免疫功能的改变。相关研究表明[4]，癌痛抑制免疫功能的机制可能是癌痛应激引起机体促肾上腺皮质激素释放激素分泌增多，作用于神经-内分泌-免疫调节网络。引起血循环中淋巴细胞重新分布到淋巴组织，致使淋巴细胞对丝裂原的反应明显降低，出现免疫功能抑制。因此通过适当的心理干预，消除心理因素对癌痛患者的影响，或许可以对患者的免疫功能起到一定的调节作用。该文以此入手，就心理干预及癌痛规范化治疗对2015年6月—2016年11月该院接受规范化镇痛治疗的80例癌症患者T细胞表面PD-1、Tim-3的影响进行了研究分析，以期为癌痛的心理干预治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象方便选取为该院接受规范化镇痛治疗的80例癌痛患者，包括非小细胞肺癌33例，胃癌29例，食管癌12例，肝癌6例。采用随机数字表法分为研究组和对照组，每组40例；研究组中，男22例，女18例，年龄（62.3±7.5）岁，病程（1.0±0.5）年；对照组中，男23例，女17例，年龄（62.5±7.2）岁，病程（1.0±0.4）年。两组患者的年龄、性别、病程、癌症类型等一般资料方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。该次研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。

1.2 方法

采用疼痛强度数字分级法（NRS）[5]对患者的疼痛程度进行动态评估，每日填写癌痛评估表，轻度疼痛1 d评估2次，中重度疼痛每1～4 h评估1次；NRS量表将疼痛分为4级，总分0～10分，分值越高则说明疼痛程度越高。两组患者均接受规范化癌痛治疗，24 h内阿片类药物用量根据患者的癌痛程度评估结果进行计算确定，按照q 12 h的方式服用。止痛药的用量依据疼痛程度适当调整，直到达到止痛满意剂量为止。以满意剂量进行维持止痛治疗，达到无痛者可逐渐停用止痛药。以此规范化治疗为基础，对照组采用常规护理措施，包括基础护理、专科护理、用药护理、健康指导等，密切观察患者治疗期间的不良反应情况，遵医嘱进行止痛药物用药剂量调节；研究组则采取心理干预措施。心理干预治疗从入院第1天开始，共进行6周；采用两阶段模式。前4周为第1阶段，第1周进行心理干预2次，第2～4周每周1次；每次的心理干预内容包括心理评估、认知干预、止痛训练。后两周为第2阶段，患者病情稳定出院后，培训患者及家属集体学习心理情绪调控方法，从家属的心理状态入手来侧面影响患者的心理状态，稳定患者的心理；同时为患者创造一个良好的社会支持环境，减轻患者的心理压力。

1.3 T细胞表面PD-1和Tim-3表达状况检测

分别采集两组患者治疗前和治疗后清晨空腹静脉血2 mL，抗凝；加入FITC-抗CD3、PE-抗CD4、APC-抗CD8、PI-抗PD1、PerCP-抗Tim3，4℃孵育30 min，加入红细胞裂解液裂解红细胞。用流式细胞仪检测患者外周血中CD4+PD1+T、CD4+Tim3+T、CD4+PD1+Tim3+T；CD8+PD1+T、CD8+Tim3+T、CD8+PD1+ Tim3+T的百分率。

1.4 统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，并采用 t 检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心理干预对对癌痛患者疼痛程度的影响

癌痛规范法治疗前两组患者的NRS评分差异无统计学意义（P>0.05），治疗后研究组及对照组患者的NRS评分均有降低；研究组降低更为明显，低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 心理干预对对癌痛患者T细胞表面PD-1和Tim-3表达的影响

治疗前两组患者外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞表面PD-1和Tim-3表达水平对比差异无统计学意义（P>0.05），治疗后研究组患者CD4+T细胞表面PD-1和Tim-3表达水平显著低于对照组，CD8+T细胞表面PD-1水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

癌症是困扰人类健康和生存的一类重要疾病，癌痛作为癌症最常见的症状严重影响患者生存质量。随着癌痛研究的深入，癌痛已引起临床医生的高度重视，治疗理念也从简单的疼痛控制转变为疼痛管理；癌痛规范化治疗在临床亦普遍开展。大量循证医学研究表明[6-7]，癌痛患者的心理因素和生理因素互为影响，病痛产生的不良心理状态会进一步影响患者的生理机能，甚至影响患者的生存质量。现代医学研究表明适度疼痛应是机体不可缺少的预警系统，通过引发人体的感觉避免机体进一步遭受伤害；然而过强的疼痛或长期慢性病理性疼痛容易触发机体不良的应激反应，从而引起机体一系列病理生理变化及免疫功能的改变[8]。在机体抗肿瘤免疫过程中，效应性T细胞发挥极为重要的作用；某些活化的T细胞表面存在着者程序性细胞死亡受体1（programmed death-1，PD-1）和T细胞免疫球蛋白3（T cell immunoglobulin and mucin-domain-containing molecule 3，Tim-3），它們作为共刺激分子家族中最重要的负性调控信号分子与相应配体结合后可抑制T细胞活化、甚至诱导T细胞凋亡；由于肿瘤细胞表面表达PD-L1，所以，可通过与PD-1的结合下调宿主的抗肿瘤免疫效应。研究显示癌组织中浸润T细胞表面PD-1和Tim-3表达明显升高，显著高于周围正常组织及外周血液，进一步验证了PD-1和Tim-3表达与抗癌免疫之间的密切相关[9]。此外，CD4+T 细胞中Tim-3 的表达与淋巴结转移和肺癌晚期相关；在黑色素瘤患者中，可检测到TIM-3与PD-1共表达导致肿瘤中CD8+T细胞的大量损耗；部分实性肿瘤的治疗中，联合抑制Tim-3和PD-1 的效果优于单独抑制疗法；提示T细胞表面PD-1和Tim-3的表达水平可能与机体抗肿瘤的细胞免疫功能状态呈负相关。

实际上，神经-内分泌-免疫之间的网络调节，预示着疼痛应激可能是影响免疫机能的一个重要因素。相关研究表明[10]，镇痛良好的肝癌患者调节性T细胞（Treg）表達与未经镇痛的肝癌患者存在显著差异，尽管机制并不十分明确，但至少反应了癌痛与免疫细胞之间的关联，以及疼痛在一定程度上是影响机体免疫系统，导致免疫抑制的一个重要因素。更为有趣的是，一定的心理干预治疗能够很好的帮助晚期癌症患者减轻疼痛，提高生活质量；合理的心理干预能够改变肺癌患者各种类型T细胞的比例、提高患者的免疫力，从而减轻术后的疼痛[11]。该研究显示，癌痛规范化治疗可以明显降低患者的NRS评分；增加心理干预治疗后患者NRS评分亦明显低于单纯癌痛治疗组；在充分证明癌痛规范化治疗有效性基础上，进一步证实了心理干预在有效的减轻患者疼痛程度方面的积极意义。从两组患者治疗前后外周T细胞亚群的变化结果来看，规范化治疗及心里干预确实在一定程度上改善了患者的免疫功能。治疗前两组患者外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞表面PD-1和Tim-3表达水平对比差异无统计学意义P>0.05）。治疗后研究组患者CD4+T细胞亚群中PD-1+、Tim-3+细胞群百分比中位数分别为5.71%、2.21%；CD8+T细胞亚群中PD-1+细胞群百分比中位数为6.13%。与对照组相比表达明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。这说明在心理干预下研究组患者T细胞中的PD-1和Tim-3表达下调，一定程度上改善了患者的免疫功能。为心理干预参与癌痛患者免疫功能调节提供了依据；充分肯定了心理干预、癌痛管理在提高临床疗效方面的价值及实际意义。但也有学者研究显示[12]癌痛患者进行心理干预前CD4+ Tim-3+PD-1+的表达水平为（1.4±0.50），干预后表达水平降为（0.9±0.20），提示Tim-3+PD-1+双阳性的T细胞表达同样与患者的心理状况有关，但这一点并未在该文数据中体现，虽然干预后患者的Tim-3+PD-1+所有降低，但与干预前对比并无显著差异，考虑是否与观察时间短有关[12]。

综上所述，心理干预联合癌痛规范化治疗能够有效的减轻患者的疼痛程度、降低T细胞表面PD-1、Tim-3的表达，在一定程度上改善免疫机能减少疼痛所致的免疫抑制，值得在临床上推广和应用。

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