“颗粒病”中自稳机制的研究进展

茹江英，赵建宁（扬州大学附属医院骨科，江苏扬州5000；南京大学金陵医院，江苏南京000）

·综述·

“颗粒病”中自稳机制的研究进展

茹江英1，赵建宁2（1扬州大学附属医院骨科，江苏扬州225000；2南京大学金陵医院，江苏南京210002）

目前诸多研究表明，与假体磨屑相关的炎症反应的触发和放大机制在假体周围多种来源的炎症细胞反应中发挥着重要作用，最终结局导致骨吸收超过骨生成过程.但实际上，炎症反应是一个高度自我调节的过程，为阻止假体周围骨组织的继发性损伤，炎症反应过程同时伴有组织保护反应和再生机制的启动.各种不同的细胞因子、趋化因子、激素和特定的细胞群（包括巨噬细胞、树突状细胞和干细胞等）都在试图平衡和保护组织结构并减少炎症反应.局部组织自稳机制的失平稳可能是假体磨屑导致假体周围骨溶解的理论基础.因此，为开辟新的研究方向和潜在的治疗策略，未来的研究方向应关注假体周围骨溶解过程中局部组织的自稳机制方面.

自稳机制；假体周围骨溶解；炎症反应；细胞因子；人工关节置换术

0 引言

人工关节置换术是治疗严重退变性、创伤性和其它关节晚期疾病的有效、安全的方法.然而，随着人工关节在更年轻患者和活动量较大的患者中的应用，假体预期的使用寿命可能愈来愈短，术后翻修数量也因此逐年增多.在1990～2002年，人工全髋假体在美国的翻修率从9.5／100 000增加至15.2／100 000，预计至2030年该数字还会升高［1］.假体失败的主要原因是骨溶解所致的无菌性松动，其次是力学不稳定和感染.后两者常发生在术后早期，而无菌性松动和骨溶解则相对发生在较晚期［2］.假体周围骨溶解指关节置换术后潜伏性、进展性的骨吸收过程，但术后早期关节功能良好.重要的是，大多数病例中假体周围骨溶解较无菌性松动提早发生，且该过程并无症状表现，可持续相当长的时间［1－2］.因此，一些患者早期发生骨溶解却不宜被觉察，直至出现严重骨缺损而最终增加翻修术的难度［3］，不仅手术时间延长，花费更高，且术后并发症发生率升高.此外，对于骨溶解晚期翻修手术，其术后的临床疗效也相对欠满意［1］.鉴于此，对骨溶解病理生理机制的研究显得非常重要.本综述介绍了假体关节术后假体周围骨溶解自稳机制的研究进展.

1 “颗粒病”的概念

人工关节假体最初设计以不耐磨损的假体材料制成，在每一步的运动中，假体界面材料都会形成少量磨屑.从组织学角度讲，超高分子聚乙烯（UHM⁃WPE）与金属杯匹配形成的关节假体是最常用的组合关节，其每年的关节磨损率为0.01毫米至几个毫米［4］.近来，传统的UHMWPE被更加耐磨的高交联聚乙烯材料所取代.与传统UHMWPE相比，该材料的磨损率可忽略不计［5］.然而，即使材料磨损只有十分之一毫米级量，其产生的总的颗粒数也可能达到数百万亿级量［4－5］.此外，髋关节及周围组织还必须承载持续的力学应力和关节液的流体压力，这些因素与下肢活动密切相关［2］.Deirmengian等［1］首次介绍无菌性松动和骨溶解的概念，认为它是假体周围组织对假体磨屑微粒反应的结果.随后的几十年里，研究者又在髋关节持续暴露于假体磨屑和反复的力学应力环境中，发现了许多重要的致病性反应，而这仅是复杂宿主反应的一部分［2，5］.直到现在，许多反应机制和途径仍未完全阐明.

由William Harris最先提出“颗粒病”这一专业名称，最初用来强调由假体产生并诱发宿主反应的颗粒的重要作用［1］.颗粒病的重要概念在于非常小的假体颗粒（几个微米或更小）便可刺激假体周围细胞对促炎症因子、促破骨细胞因子以及其他亚物质的表达，从而增加破骨细胞的集聚、活性和生存期，并抑制成骨细胞的成骨活性［7－8］.假体周围多种来源细胞共同反应的结果是破骨作用较成骨作用更占优势，最终导致肉眼可见的骨缺损［9］.根据这个观点，骨丢失程度部分与假体颗粒的数量、大小和来源有关，这些因素会影响失控的骨吸收部位的数量和深度.关节液有利于颗粒病扩散至假体关节以外，而关节液是由含巨噬细胞和成纤维细胞的滑膜样界膜组织大量生成.因此，关节液可清除假体关节表面的微粒，运输信号和炎性分子，并将其传递至临近的骨部位［10］.基于此，颗粒病可延伸至新的部位，以这种方式导致大范围的骨溶解，并削弱骨假体界面（有效关节间隙）.最终，关节液关节内压力下诱发周围骨组织直接形成骨吸收［2，10］.然而，尽管许多患者实施了相同类型的全髋关节置换术并具有相似的下肢力线和力学活动，但却没有出现上述骨溶解的情况［11］.Goodman等［12］推测，与骨溶解差异性结果有关的所有因素中，磨损和患者个体倾向性的作用共占约53%.最近有些关于个体对骨溶解易感性概念的报道，但所涉及的关键因素仍未完全明了.单核苷酸多态性（SNP）是人类基因中常见的变异体，表明DNA序列（基因型）中单一碱基变化可能会影响分泌蛋白的数量和功能，最终可能会影响骨溶解的表现（表型）.Kurtz等［3］首次报道，关于基因编码TNF⁃a多态性与THA术后发生假体周围骨溶解风险之间的研究结果.随后又发表几篇文章来命名其它参与无菌性松动和骨溶解过程的替补分子［13－16］.从结构和功能上，这些分子包括受体、细胞内介质、酶、细胞因子和其它蛋白质，揭示了几个潜在的基因契合区域（TNF⁃238A等位基因的SNPs，IL⁃1RA＋2018C等位基因，IL⁃6基因多态性，MMP⁃1等），但仍需要大的、多中心、前瞻性研究来为遗传基因对骨溶解和无菌性松动的作用提供更强有力的证据.目前，对机体能长期良好适应假体的原因知之甚少.尽管对获得良好固定的和松动的假体已进行尸检组织研究，并描述了骨假体界面组织学特征［8－9］，但对于假体术后围绕着功能良好的病理生理学和免疫学参数还未予以阐明.一般只能从体外或者体内的关节置换模型研究中所获得的数据资料来分析人体中的实际情况［10－12］，并且将其与关节置换术后失败翻修组织中所获得的数据结果进行比对.遗憾的是，翻修术中获取的组织常反映疾病进程的晚期，大部分病例反应的只是自稳机制中断后相当长的一段滞后期［13］.

2 “颗粒病”的早期宿主反应

外科创伤一直被认为是对假体周围组织的最初侵扰，可诱发局部组织坏死和缺血.当关节假体被置入体内后不久，随后引发一系列宿主炎症反应.主要因素可能为：①组织坏死、局部缺血和组织降解，主要被巨噬细胞和补体系统所感知；②来源于直接污染或血液的微生物残体（PAMPS／MAMPS）；③假体宿主界面的微动和假体周围滑膜样界膜组织的形成导致成纤维细胞和其它间充质细胞的激活，引起破骨细胞的释放，并激活促炎症因子；④假体磨屑颗粒（wear paticles，WP）由关节和／或非关节表面释放，表面吸附宿主蛋白后被巨噬细胞识别，并触发炎症反应.其次的侵扰也许和假体的理化特性有关.人们对于假体与周围宿主组织（包括局部和远处组织）之间的相互作用知之甚少.然而，人们相信即使目前的生物材料自身没有生物活性，宿主与假体之间相互作用所产生的炎性衍生物也会影响假体周围细胞和远处组织的行为［14，17］.此外，在患者下地活动步行几个月后，由假体磨屑颗粒诱发的早期滑膜炎，也可进一步改变假体周围环境［15］，炎性骨溶解开始发生、进展，直至最终发生无菌性松动.反之，如果炎症反应被扭转，相应的组织结构和代谢可能恢复正常.骨假体界面可长期抵抗骨溶解的重要因素是术后假体周围残留的空隙内充填的应是骨组织而不是纤维组织［12］.近来，有人提出在假体早期移位和晚期发生无菌性松动方面所存在的个体间差异，部分原因可能是特定患者在术后早期假体周围组织再生过程中存在差异性［16］.

3 “颗粒病”的自稳机制

3.1 自稳机制的内涵及过程1865年Claude Bernard为描述健康个体内坏境的稳定性首次提出了专业术语“自稳态”.Nakashima等［17］将该概念引入到免疫学领域，并同时使用“生理性炎症”这个概念来共同强调机体对组织平衡状态的主动调节过程.目前的理论预测炎症反应中至少存在4种基本成分，即炎症的诱导物、感受器、由诱导物刺激感受器后分泌的炎性介质及影响炎症组织的效应器［17］（表1）.从理论上讲，几种细胞群可能在调节假体颗粒所诱发的炎症反应中起作用，诸如被经典激活的巨噬细胞（M1）、Th1细胞、Th17细胞、激活的成纤维细胞、树突状细胞（DC）和中性粒细胞，大部分通过IL⁃1b、TNF⁃a和RANKL信号途径导致骨吸收.上述细胞的激活被几种主要由免疫细胞分泌的因子所控制和抑制，免疫细胞以巨噬细胞为代表.通过IL⁃4、IL⁃13、a⁃生育酚、含IgG的复合体（IC）、凋亡细胞或前列腺素类因子，交替性激活治愈性表型巨噬细胞（M2）、分泌IL⁃10的调节性巨噬细胞（IL⁃10巨噬细胞）、DCs、调节性T细胞（Treg）和Th2细胞.DCs可能通过激活促炎症Th1或Th17细胞起促炎症作用，也可通过激活可抑制免疫反应的调节性T细胞（Treg）而起到抗炎症作用，这取决于它们所接受信号的调节特性.此外，炎症细胞可能被固有的成纤维细胞和神经原所抑制.最重要的自稳细胞包括自稳性单核细胞、调节性巨噬细胞、调节性树突状细胞、组织固有的成纤维细胞、Th2淋巴样细胞和调节性Treg淋巴细胞等，这些细胞持续不断地监视着组织自稳.对于骨组织来说，骨细胞、成骨细胞以及其前体细胞扮演着重要角色［19］.此外，神经元细胞，包括非肾上腺能非胆碱能（NANC）作用，应该在感知与组织自稳相关的效应器功能中也起一定作用［20］.当感知到组织损伤时，细胞表达许多基因来调节和终止炎症，并诱发组织修复和塑形.最近研究较多的为造血干细胞在平衡免疫反应和维护组织自稳中的潜在作用［21］.一个重要的问题是，是否存在不同的、表型稳定的细胞亚群参与所有类型的组织反应.目前，巨噬细胞和成纤维细胞最有可能接纳依赖不同环境而有不同表现的表型，基于触发和信号传导网络类型而促进或抑制炎症组织损伤［22－23］.因此，巨噬细胞稳态呈现出一种主要的抗炎表型.在受到特定刺激后，它们会转换为炎症反应的主要组织者，而且同时诱发机体的抗炎保护反馈机制，这有助于防止组织遭受过度损伤.保护性和自稳反应的类型、强度和随后的结果取决于组织损伤的类型、程度，以及由个体决定的自稳机制的特性［17，24］.

然而，组织修复和塑形的细胞和分子调节物仍未完全清楚［17］.固有的组织细胞扮演着重要作用，它即感知损伤又可恢复自稳.自稳的趋化因子和它们的受体在聚集和趋化干细胞和再生细胞方面起重要作用［26］.同样，对于炎症过程，保护性和再生性过程也被严密控制在基因水平［27－28］.在假体置换术后机体环境中，高强度的慢性炎症最终在骨假体界面形成纤维组织和纤维肉芽组织，而造成不可逆的组织损伤.故慢性炎症可能成为颗粒病致无菌性松动的主要驱动剂［24］.实现假体周围局部组织自稳的根本前提是实现炎症反应与调节机制之间的平衡.因此，局部组织对假体降解产物和／或假体本身不适应，可能是导致骨溶解和无菌性松动的主要原因.

表1 “颗粒病”的自稳机制

3.2“颗粒病”中诱导物的作用无论诱导物的类型如何，炎症反应的目的是从受到侵扰的炎症组织中清除诱导物，并恢复先前的自稳状态.在假体置换术后病例中，组织中特定的单核细胞亚群（尤其是单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）摄入磨屑、腐蚀颗粒、凋亡和坏死细胞，并且共同趋动、募集来自外周血中的单核细胞［19］.当更大的异源体出现时，组织中固有的单核细胞和成纤维细胞于外源体周围产生一种限制性的肉芽肿样膜，以将其与宿主残余组织相隔离［20］.然而，在假体置换术后病例中，假体周围炎症的诱导物可能不会完全被清除.因为除不断产生新的颗粒外，在缺氧和坏死组织中产生的危险信号、趋化因子和细胞因子等都使组织处于一种持续激活状态.尽管如此，大多数患者仍表现出近乎耐受的良好状态，它可能是机体对炎症诱导物缺乏不良反应或仅产生少量炎症反应的结果.对与假体相关的炎症诱导物的控制，最重要的因素表现为减少颗粒负荷，可以通过应用新一代的假体材料或高科技的假体表面处理技术来实现［21－22］，但关于假体周围炎症诱导物的研究较少.这些炎症诱导物主要包括：细胞坏死的派生物、细胞外基质损伤碎片、缺氧后的反应性氧化物以及微生物残体的派生物等（危险信号）.细胞坏死在缺氧和不利的力学条件下产生，并可能影响巨噬细胞和其它细胞.但是，最重要的不利影响还是外源颗粒的负荷.无机颗粒本身不可被吞噬，它们可能使巨噬细胞膜去稳定，导致其内容物泄露.金属颗粒和腐蚀产物具有细胞毒性，某些情况下，还具有遗传毒性［23］.综上所述，这些刺激物可能单独或联合导致不可修复的DNA损伤和最终的细胞死亡.由死亡细胞所释放的分子协同细胞外基质的断裂产物，被认为是炎症的重要诱导物.与之相反的是，凋亡细胞的摄取与缓解炎症的细胞因子（如IL⁃10和IGF⁃b）的释放相关［24］.结果，假体周围坏死细胞与凋亡细胞比例，可能在维持假体周围组织自稳中扮演着重要角色［5］.

缺氧可能成为无菌性松动中又一重要因素.界膜组织可能由于组织血管减少遭受缺氧，慢性局部缺血再灌注损伤、假体负荷和局部炎症细胞对氧消耗的增加可能是主要病因［15］.在缺氧环境下，诱导一些缺氧诱导因子（HIF⁃1a、HIF⁃2a）的产生和一些热休克蛋白的表达，结果改变细胞表达和细胞代谢，以降低缺氧组织利用氧的能力.因此，在许多细胞类型中，减少数量增殖是对缺氧的根本性生理学反应［26］.对于破骨细胞、组织巨噬细胞和成纤维细胞，能相对更好地适应缺氧状态.与之相反的是，成骨细胞系在缺氧条件下却显示出生长、分化和矿化能力下降，导致破骨细胞的功能较成骨细胞更占优势.缺氧的成骨细胞和其他细胞又通过刺激血管内皮生长因子（VEGF）的分泌而诱导血管生成.最近，有研究显示，与骨性关节炎对照组相比，THA术后失败翻修组织中获取的成纤维细胞，其VEGF表达显著增加［18］.骨细胞在转导缺氧信号至骨假体界面过程中扮演着重要角色，经过HIF和骨桥蛋白表达的增加，最终导致由破骨细胞介导的骨吸收发生［29］.在假体周围组织中，与危险信号相关的分子模式（DAMPs）、与病原体相关的分子模式（PAMPs）、与微生物相关的分子模式（MAMPs）和／或内源性危险信号［22］，通过激活PRRs可在假体置换术后任何时间改变局部组织自稳状态.这也提示疏水分子可能是通过PRRs对先天性宿主反应强有力的刺激物［20］.值得注意且有趣的是，聚乙烯是一种相对疏水性材料.此外，有研究表明，超高分子聚乙烯（UHMWPE）分解过程中所释放的多聚烷烃结构可能直接激活PRRs（TLR1和TLR2信号途径），而被假体周围细胞吞噬的UHMWPE颗粒可能诱导胞内体去稳定化和炎症细胞的激活［26］.综上所述，PRRs具有经过几种途径触发炎症的很强的潜力，包括巨噬细胞向M1群、多核外源体巨细胞的分化，最终形成成熟的具有骨吸收作用的破骨细胞［10］.另一方面，在特定条件下对TLRs的刺激也可能诱导组织更新和修复［27］.

3.3“颗粒病”中效应器的调节机制炎性反应的效应器是假体周围细胞，其功能尤其受炎性介质所影响［28］.颗粒病诱导物激活巨噬细胞、成纤维细胞、成骨细胞、骨髓干细胞和内皮细胞中成百上千个基因表达［12，15，20］.反过来，这些基因的表达又决定着细胞对颗粒刺激物的反应［18］.重要的是，一系列的调节剂和一系列炎性效应分子被激活，控制局部炎症反应的强度和程度（炎症的负调节）.这些可能被区别看待为特定基因和信号调节剂.第一类包括可通过PRRs抑制信号转导和其它炎症途径的调节剂（如IL⁃10，与IL⁃1R相关的激酶M（IRAK⁃M），细胞因子途径抑制剂（SOCS）蛋白）.例如，SOCS3与JAK／STAT信号途径相互作用可减少M0巨噬细胞对IFN⁃y的反应［11］.最近，有研究表明，IRAK⁃M在假体颗粒诱导的炎症调节中具有潜在的作用［22］.第二类包含转录的阻抑物（基本阻抑物和可诱导的阻抑物）或其它调节基因表达的负向调节剂（如microRNAs，长的非编码RNAs）［27］.关于炎症的终止和／或感受器适应诱导物慢性持续刺激方面，抗炎因子（IL⁃10、Th2细胞因子（诸如IL⁃4、IL⁃5和IL⁃13）和有效诱导缓解炎症的脂氧素可能起着重要的作用.这些抗炎因子与巨噬细胞表面受体相结合，抑制TNF⁃a和IL⁃1b对NF⁃kB复合体激活，同时又刺激其他抗炎途径［14，23］.

3.4“颗粒病”中局部组织的保护反应迄今为止，仍假设只有免疫炎症系统才可以决定假体颗粒刺激后假体周围组织反应的方向与转归.然而，“组织适度免疫”概念强调局部组织在控制效应器机制中的作用，这种机制可防止自我过度破坏［24］.因此，组织固有细胞为维持炎症组织的健康，可能会通过分泌自稳趋化因子和可溶解的抗炎因子，以及调节局部和全身性细胞活性来影响组织对刺激物的反应.BMU的自我调节不受激活的免疫细胞和成纤维细胞产生的促炎症信号的影响.经典激活的M1巨噬细胞和树突状细胞分泌Th1、Th17刺激因子、毒性（反应性）氮、氧化物和COX⁃2.被激活的Th1淋巴细胞分泌最重要的破骨细胞激活因子——RANKL.M1进一步分泌IL⁃1b和TNF⁃a因子，随后诱导前破骨细胞分化和激活，并导致骨吸收增加.IL⁃1b和TNF⁃a刺激成骨细胞分泌RANKL，随后产生骨吸收的正反馈.此外，由炎症激活的成纤维细胞，通过RANK和M⁃CSF的分泌激活破骨细胞分化、成熟，最终导致骨吸收.尽管BMU被暴露于上述因子中，但它有自我调节机制以确保自稳状态.BMU由呈伞状的细胞群所覆盖，因此，在骨重建的间室内，它可经历激活⁃吸收⁃形成的循环过程.暴露于IL⁃6和IFN⁃y的破骨细胞并不对RANKL介导的激活起反应.此外，暴露于磨屑颗粒后由成纤维细胞所分泌IL⁃6.破骨细胞一旦被RANKL激活，将分泌血小板生长因子bb（PDGFbb），诱导前成骨细胞的增殖，导致前体成骨细胞数量的增加.此外，破骨细胞产生1磷酸鞘氨醇（sphingosine⁃1⁃phos⁃phate，SIP）、myb诱导的骨髓蛋白1（mim⁃1）和造血生长因子（hematopoietic growth factor，HGF），共同导致前体成骨细胞迁移和成骨细胞生存.破骨细胞活动的减弱导致PDGFbb产生的减少，SIP诱导的前体成骨细胞向有活性成骨细胞的分化和骨重塑过程.在假体骨界面组织中，生理状态下激活的组织固有成纤维细胞，通过分泌OPG对TGF⁃b和TNF⁃a共同作用起反应.此外，BMU神经元可能感知局部炎症，并通过ATP和神经肽介质来调节免疫和BMU细胞的活动，进一步激活神经内分泌系统.在假体置换术后早期或炎症反应处于静止期时，所有上述因子表现最突出.

是否被激活的巨噬细胞可能被去激活，去激活的机制是目前讨论的热点话题［13，15］.从理论上讲，至少有两种可能性导致巨噬细胞的去激活.第一种可能与在信号水平上刺激物减少有关（如IFN⁃y和其它细胞因子，LPS和其他的细菌刺激物）.第二种可能与组织固有或迁徙细胞诱导巨噬细胞促炎症反应的负向调节和巨噬细胞凋亡有关［16］.此外，另外一组重要的组织固有细胞群（NK细胞）可能在缓解局部炎症状态中起重要作用.最近，有研究表明，与外周血NK细胞比较，由假体周围组织中获取的NK细胞，在对IL⁃12和IL⁃18的反应中丧失它们表达IFN⁃y的能力［17］.激活的成纤维细胞的过度表达促炎症分子而使得炎症反应持续而不停止，或者经趋化因子的异位分泌而不断募集新的炎症细胞，从而作为推动剂使得炎症得以持续不断的发生和进展［23］.成纤维细胞也在假体周围界膜中表达几种降解组织因子和促破骨细胞生成的细胞因子，包括M⁃CSF、VEGF或RANKL，共同作用导致成骨细胞功能抑制，并使得骨吸收作用超过骨生成作用［28］.因此可推断，去激活和休眠成纤维细胞，可显著缓解由颗粒诱导的炎症反应.最近的研究已表明，炎症不是基因决定的而是与环境相关的［23］.因此，组织中固有的成纤维细胞可能会将进行中的炎症转为一种缓解状态.按照这个方向，知道诱导成纤维细胞抗炎和再生活动的机制非常重要.首先，成纤维细胞可能作为抗炎症和再生细胞因子的来源起作用，诸如IL⁃4、IL⁃10和成纤维细胞生长因子（FGFs）.成纤维细胞可能在假体周围界膜中提供一个抗炎的间充质微环境，涉及过多的细胞之间以及胞内的、临近的、自分泌和旁分泌因子之间相互作用［23］.一方面，淋巴细胞和其他细胞共同促进破骨细胞分化，刺激外源体巨细胞形成，且表现出许多促进组织损伤的活动.另一方面，Th0 T细胞可能被驱动（极化）来支持Th2、Th3和Treg反应，而不是Th1和Th17反应［29－31］，或一种延迟型超敏反应［32－33］.自稳细胞包括淋巴细胞，表达许多编码与组织修复、重塑相关分子的基因，诸如细胞外基质蛋白核心蛋白聚糖以及强的组织修复和重塑的调节剂，如双调蛋白［34］.遗憾的是，目前仍无明确的临床策略来修正以上炎症过程和诱导、维持局部组织自稳状态.

4 展望

明确关键性的组织保护机制是今后努力的方向，而不仅仅满足于用宿主对假体颗粒长期耐受和经过骨细胞和结合素传导的生物力学应力途径机制来解释.从潜在价值来讲，最重要的组织保护反应与保护组织性配体和受体的激活紧密相连，而该过程控制着假体周围组织中炎症反应的诱导与放大程度.此外，明确促炎症细胞与组织固有自稳细胞之间的交联类型和程度也很重要，它可控制与颗粒病有关的损伤过程.同样地，随着组织自稳的恢复，在激发修复过程的损伤组织与细胞之间的交联程度，应该是未来研究的方向.关于在假体周围组织中依赖环境进行调节的单核细胞和成纤维细胞方面的知识，可能会在临床处理颗粒诱导的假体周围骨溶解中提供新的治疗潜力.如果该研究方向成功，将会发展新的治疗策略，通过联合应用仿生工程学材料和造血干细胞自我更新和自稳趋化因子来恢复和维持全关节置换术后假体周围组织功能.

5 结语

假体周围骨溶解目前被认为是全关节置换术后一种多因素作用产生的并发症，在此过程中，与假体相关的因素协同由遗传和环境决定的宿主反应一起发挥作用.成功假体置换术中针对假体刺激物所产生的非破坏性局部宿主组织反应，尽管目前仍缺乏证据来支持保护性和自稳机制在其中发挥的作用，但是该作用显然应该存在.假定它们存在，便可假设如果缺少负反馈环的关键部分，促炎症趋化因子和细胞因子将发展为严重的炎症微环境，与之相联系的是激活的巨噬细胞、成纤维细胞、滑膜细胞、淋巴细胞和破骨细胞的功能将强于成骨细胞，固有的成纤维细胞和其它的自稳性修复细胞.按此思路，假体周围骨溶解可被理解为局部组织自稳机制失平衡的结果.这种失平衡可能定位在颗粒病的感受物、调节物还有效应物层面.我们相信，精确地认定导致假体周围骨溶解的失调节信号途径、介质和细胞分化途径将会促进选择性、靶向性治疗策略，包括新一代的仿生学、自我感知和多功能假体表面材料的应用.

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Research progress of homeostatic mechanisms in the periprosthetic osteolysis after arthro⁃plasty

RU Jiang⁃Ying1，ZHAO Jian⁃Ning21Department of Orthopaedics，The Affiliated Hospital of Yangzhou University，Yangzhou 225000，China；2Department of Orthope⁃dics，Jinling Hospital，School of Medicine，Nanjing University，Nanjing 210002，China

Numerous studies provide detailed insight into the triggering and amplification mechanisms of the inflammatory response associated with prosthetic wear particles，promoting final dominance of bone resorption over bone formation in multiple bone multicellular units around an implant.In fact，inflammation is a highly regulated process tightly linked to simultaneous stimulation of tissue protective and regenerative mechanisms in order to prevent collateral damage of periprosthetic tissues.A variety of cytokines，chemokines，hormones and specific cell populations，including macrophages，dendritic and stem cells，attempt to bal⁃ance tissue architecture and minimize inflammation.In this line of thinking，periprosthetic osteolysis after arthroplasty can be resulted from，at least partially，the failure of local tissue homeostatic mech⁃anisms.As a result，we envision focusing current research on ho⁃meostatic mechanisms in addition to traditional efforts to elucidate details of pro⁃inflammatory／pro⁃osteolytic pathways.We believe this approach could open newavenues for research and potential therapeutic strategies.

homeostatic mechanisms；periprosthetic osteolysis；inflammatory response；cytokines；artificial joint replacement

R687.4

A

2095⁃6894（2017）04⁃68⁃06

2017－01－29；接受日期：2017－02－15

江苏省卫计委面上项目（H201662）；扬州大学科技创新培育基金项目（2016CXJ112）；江苏省“333工程”第三层次资助（第5期）；扬州市自然科学基金⁃青年科技人才项目（YZ2014051）；扬州市“绿扬金凤计划”资助项目（yzlyjfjh2015YB106）

茹江英.博士，硕士生导师.研究方向：关节与创伤外科.

E⁃mail：wangyanfen315＠163.com

赵建宁.教授，博士生导师.E⁃mail：rujiangying＠163.com