聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者疗效分析*

臧玮，田立峰，邱芳，兰彦，李萍，田旭杰，唐承

聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者疗效分析*

臧玮，田立峰，邱芳，兰彦，李萍，田旭杰，唐承

目的探讨聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效。方法随机将85例拉米夫定耐药患者分为两组，给予45例CHB患者恩替卡韦治疗，40例患者接受恩替卡韦和聚乙二醇干扰素α-2a治疗。结果在治疗24 w末，两组血清ALT和AST水平均较治疗前下降，在治疗48 w末，联合组血清ALT和AST水平较恩替卡韦治疗组显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组血清HBeAg阴转和血清转换率均显著高于恩替卡韦治疗组（P＜0.05）。结论应用聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的HBeAg慢性乙型肝炎患者可提高HBeAg转阴率和血清转换率，治疗安全。

慢性乙型肝炎；拉米夫定耐药；聚乙二醇干扰素α-2a；恩替卡韦；挽救治疗

乙型肝炎主要由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的肝脏炎性病变。部分感染人群会随着病情恶化而转变为肝硬化和肝癌[1，2]。抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的关键，核苷（酸）类似物是目前治疗CHB的首选药物，但是随着治疗时间的延长，患者对LAM耐药，HBV耐药变异的比例逐年增加。聚乙二醇干扰素被认为是治疗慢性乙型肝炎的有效药物之一[3]。本研究观察了聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2013年1月～2016年1月就诊于我院的85例HBeAg阳性拉米夫定耐药的CHB患者，男48例，女37例；年龄18～53岁，平均年龄为（28.24±7.08）岁。符合2015年发布的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]的诊断标准，且符合下列入选条件：①有慢性HBV感染史，HBsAg阳性6个月以上；②服用LAM治疗12个月以上；③HBV DNA降至不可检测水平后再次出现阳转，经检测发现YMDD变异；④血清ALT和AST＞2倍正常值上限，有不同程度的消化道症状。排除标准：①合并慢性丙型肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、重度脂肪肝、遗传代谢性肝病等其他慢性肝病患者；②合并心、肺、脑、肾等重要脏器严重疾病伴功能不全患者；③合并恶性肿瘤患者；④合并严重精神疾病患者；⑤孕妇及哺乳期妇女。本研究经本院医学伦理委员会审核，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法随机将85例拉米夫定耐药患者分为两组，45例接受恩替卡韦（重庆凯林制药有限公司，国药准字H20133150）1.0 mg口服，1次/d，长期口服；40例在对照组的基础上给予聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣，美国罗氏公司）180 mg皮下注射，1次/w，治疗1年。

1.3 检测方法使用日本Mobularp800全自动生化分析仪测定血生化指标；采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA定量；常规检测血清HBeAg。

1.4 统计学方法应用SPSS 20.0软件分析，计数资料以%表示，采用x2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标变化比较在治疗24 w末，两组血清ALT和AST水平均较治疗前下降；在治疗48 w末，联合组血清ALT和AST水平较恩替卡韦治疗组显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 两组血清学和病毒学指标变化见表2。

2.3 不良反应联合组有31例患者发生一过性发热、疲乏、头痛、肌肉痛，发生脱发6例，白细胞和中性粒细胞减少25例，给予升高粒细胞治疗后好转，完成治疗。

表1 两组治疗前后肝功能指标（±s）比较

表1 两组治疗前后肝功能指标（±s）比较

与恩替卡韦治疗组比，①P＜0.05

例数时间ALT（U/L）AST（U/L）恩替卡韦45治疗前435.9±17.9280.7±30.6 24 w63.6±5.665.4±3.8 48 w45.9±4.342.6±3.5联合治疗40治疗前440.8±20.6274.6±26.8 24 w38.5±5.8①39.6±3.5①48 w28.4±3.6①27.5±3.1①

3 讨论

我国《慢性乙型肝炎防治指南》明确指出，针对CHB的总体治疗目标是最大限度地长期抑制甚至消除HBV感染，减轻肝脏细胞炎症坏死及纤维化，延缓和阻止病情进展，减少和防止肝功能失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生。目前，临床常采用抗炎、抗病毒、抗氧化、免疫调节、对症支持等进行治疗，其中抗病毒药物包括核苷（酸）类似物和干扰素[5,6]。拉米夫定是核苷类抗病毒药物，在治疗CHB患者过程中能够有效抑制HBV复制，但随着用药时间延长，其耐药突变发生率逐渐升高，拉米夫定治疗后1年、2年、3年、4年和5年耐药突变发生率分别为24%、42%、53%、65%、70%[7，8]。针对拉米夫定抗病毒治疗出现耐药后的后续抗病毒治疗问题，国内有不少研究，有加用阿德福韦酯继续抗病毒或改用恩替卡韦抗病毒治疗，也有加用或改用替诺福韦继续抗病毒治疗的[9，10]。本研究则采用聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦继续抗病毒治疗，结果显示，聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦治疗能改善患者肝功能，有效降低ALT和AST。在48 w时，联合治疗组血清HBeAg转阴率和血清转换率分别为52.5%和47.5%，而恩替卡韦治疗组分别为22.2%和17.8%，有统计学差异。两组HBV DNA转阴率无统计学差异。聚乙二醇干扰素是机体免疫细胞产生的一种具有抗病毒、抗细胞增殖和免疫调节等生物活性的细胞因子，其与靶细胞受体结合，启动干扰素反应基因成分，产生抗病毒蛋白和免疫调节因子。因此，具有抗病毒和免疫调节双重作用[11]。聚乙二醇干扰素主要作用于HBV复制中的前基因组，使mRNA表达受到限制，从而使HBeAg转阴率明显增加。恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物，对HBV多聚酶具有抑制作用，能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15 h。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶的所有活性，从而达到治疗效果。

表2 两组血清学和病毒学指标（%）变化比较

[1]戚敬虎，鞠金昌，徐雷，等.富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效观察.中华肝脏病杂志，2016，24（4）:307-309.

[2]谢巧灵，丛庆伟，吴凌虹，等.耐核苷（酸）类药物慢性乙型肝炎和肝硬化患者血清HBV基因型和P区耐药突变位点分析.实用肝脏病杂志，2016，19（1）:60-63.

[3]European Association For The Study Of The Liver．EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol，2012，57（1）：167-185．

[4]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.实用肝脏病杂志，2016，19（3）: V-XVI.

[5]刘娟，许海波，向天新，等，阿德福韦酯与干扰素联合治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎临床研究.南昌大学学报（医学版）. 2013，53（2）：51-54.

[6]曹振环，柳雅立，马丽娜，等.聚乙二醇干扰素α-2a联合拉米夫定或阿德福韦治疗乙型肝炎e抗原阳性慢性乙型肝炎96周疗效观察.中华传染病杂志，2016，34（7）:422-424.

[7]柯迎春.干扰素α治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床研究.国际流行病学传染病学杂志，2010，37（4）：239-241.

[8]张骏飞，刘波，杨家宏，等.拉米夫定治疗乙型肝炎肝衰竭的临床观察，实用肝脏病杂志，2010，12（6）：411-413.

[9]臧玮，田立峰，李萍.恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎的研究进展.中华临床医师杂志:电子版，2016，5（11）:297-298.

[10]马玉秀.比较聚乙二醇干扰素α-2a与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的疗效.吉林医学，2013，34（3）:476-477.

[11]Dogan UB，Golge N，Akin MS．The comparison of the efficacy of pegylated interferon-2a and a-2h in chronic hepatitis B patients．Eur J Gastroenterol Hepatol，2013，25（11）：1312-1316．

[12]Xie Q，Zhou H，Bai X，et a1．A randomized，open-label clinical studyofcombinedpegylatedinterferonalfa-2a（40KD）and entecavir treatment for hepatitis B“e”antigen-positive chronic hepatitisB．Clin Infect Dis，2014，59（12）：1714-1723．

（收稿：2016-11-30）

（本文编辑：陈宗炳）

Rescue therapy of pegylated interferon α-2aand entecavirin patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B

Zang Wei，Tian Lifeng，Qiu Fang，et al.Department of Liver Diseases，Thoracic Hospital，Weihai 264200，Shandong Province

Hepatitis B；Lamivudine-resistant；Pegylated interferon α-2a；Entecavir；Rescue therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.024

国家自然科学基金资助项目（编号：2015FZA01036）

264200山东省威海市胸科医院肝病科

臧玮，男，34岁，硕士研究生，主治医师。主要从事慢性病毒性肝炎优化抗病毒治疗。E-mail：tougao136@163.com

李萍,E-mail：tougao136@163.com