MAPT基因突变导致行为变异型额颞叶痴呆1例并文献复习

周 知 ，钱 端 ，郝 莹 ，贾树红 ，焦劲松 ，李旭东 ⋆

（1.中日友好医院 干部医疗科；2.神经内科，北京 100029）

额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）是早发型痴呆的主要原因之一。FTLD并非单一疾病，而是包含了多种疾病的临床综合征，在临床、神经病理及遗传学表现上呈异质性，主要包括行为变异性额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal dementia，bvFTD）、 进行性非流利性失语和语义性痴呆3种亚型。目前FTLD的病因和发病机制尚未完全明确，但研究表明其与遗传因素密切相关，而其中bvFTD与遗传关系最为显著[1]。微管相关蛋白-tau（microtubule-asso-ciated protein tau，MAPT）基因是FTLD最常见的致病基因之一，其中IVS10+16C＞T位点突变所致bvFTD在国际上已有27个家系报道，均来自欧美及澳大利亚，亚洲尚未有相关报道[2，3]。我们发现1例经基因确诊的bvFTD患者，现将其临床、神经心理、影像学特征及基因检查结果报道如下，并复习相关文献，以期引起临床的重视。

1 对象和方法

1.1 临床资料

男性，67岁，高中文化，商人。丧偶，现与保姆一起生活。主因“反应迟钝3年，加重伴性格改变1年”于2016年3月就诊于我院记忆门诊。3年前发现其对问话反应迟钝，偶有答非所问，并反复问同样的问题，未予重视。近1年来家属发现其多次被电信诈骗，给骗子汇款多达数十万。保姆亦反映其性格改变，情绪不稳，容易发火，不懂礼貌，不关心家人和朋友，缺乏同情心。患者因糖尿病需应用胰岛素治疗，但不听劝阻，坚持进食甜食。在诊室外候诊期间，患者情绪激动，在楼道大声喧哗“怎么还没到我”。进行病史询问及神经心理学评估时，患者多次起身出门，坚持称“我没病，要回家”。生活可自理，无明显记忆力减退，无幻觉，无震颤、肢体运动障碍等。睡眠可，二便正常。既往史：2型糖尿病20余年，应用胰岛素控制血糖。家族史：患者母亲有类似临床表现（60岁前发病，67岁去世），父亲已故。有1姐、1妹均有类似表现（其姐60岁前起病，70岁去世；其妹50岁起病，60岁前去世），另有2个妹妹体健（图1）。查体：内科查体及神经系统查体均未见明显阳性体征。

1.2 神经心理检查

神经心理检查包括：（1）总体认知评价：简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）及蒙特利尔认识评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）。MMSE 为认知检查最常用的量表，内容包括：定向力、注意力和计算力、记忆力、语言和视空间能力；MoCA量表常用来对轻度认知功能异常进行快速筛查，内容包括：视空间与执行功能，记忆，语言，抽象思维，计算和定向力。2种量表均为每题1分，共30分。（2）应用额叶功能评定量表（frontal assessment battery，FAB）评价患者执行功能，该量表包含相似性、言语流畅度、运动序列测试等6个测评项目，每项满分3分，共18分。（3）精神行为症状：应用神经精神问卷（neuropsychiatric inventory，NPI）和额叶行为量表（frontal behavior inventory，FBI） 进行评定。 NPI评价12项痴呆常见的精神行为症状，总分0～144分。FBI是记录FTLD患者行为紊乱症状照料者量表，包含24个测评项目，根据症状严重程度分为0～3分。以上2个量表均为分数越高精神行为症状越重。（4）日常生活能力：使用日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）评估，该量表共20项，每项评分标准为1（自己完全可以做）～4（根本没法做）分，总分20～80分，分数越高能力越差。（5）应用额颞叶评定量表（frontotemporal dementia rating scale，FRS）评价疾病的严重程度，该量表共30项，包括行为、自我照顾、外出购物、财产管理及进食等方面内容，每项1分，根据得分率将疾病分期为6个严重度（很轻、轻、中、重、很重、极重）。

图1 患者家系图谱

1.3 常规检查

完善常规、肝肾功能、肿瘤标志物及免疫指标等实验室检查，以及视频脑电图。影像学检查包括头部MRI和单光子发射计算机化断层显像（single photon emission computerized tomography，SPECT）检查。

1.4 基因检测方法

受检者外周血中提取基因组 DNA，构建基因组文库，然后通过探针杂交捕获与遗传病相关基因的外显子及相邻内含子区域（50bp），并进行富集。富集的目的基因片段通过下代高通量测序仪（Ⅲumina）进行测序；测序数据运用NextGeneV2.3.4软件与UCSC数据库提供的人类基因组hg19参考序列进行比对，并对目标区域的覆盖度和测序质量进行评估。依据严格的筛选标准对变异进行过滤，并添加HGMD数据库、蛋白功能预测软件的相关注释信息。对明确或可能与受检者临床表型相关的基因变异，采用Sanger测序进行验证。

2 结果

2.1 神经心理学检查

患者MMSE、MoCA得分均低于相应受教育程度组的划界分，具体结果见表1。FAB得分8分，其中言语流畅性和序列运动各得1分，冲突干涉和抓握行为各得3分。NPI患者得分34分，主要得分项目为：脱抑制、饮食改变、淡漠及易激惹等。FBI得分28分，主要得分项目为：淡漠、缺乏洞察力、判断力减低、脱抑制等。ADL得分22分，需要他人协助管理财务。FRS得分率为72%，疾病严重程度为中度。

2.2 常规检查

血糖：7.1mmol/L。余无阳性发现。血常规、肝肾功能、甲状腺功能、TPO、TG、肿瘤标志物、血清叶酸、VitB12水平、凝血功能、风湿免疫、抗中性粒细胞胞质抗体谱，抗核抗体谱，同型半胱氨酸均未见明显异常。HIV、丙型肝炎病毒抗体、乙肝五项、梅毒螺旋体特异性抗体均阴性。脑电图：双侧额颞部复形慢波、θ波。

2.3 影像学检查

头颅MRI：双侧额叶及颞叶前部萎缩（图2见封二），SWI序列未见微出血。头颅SPECT检测显示相应区域灌注减低。

2.4 基因学检查

表1 患者MMSE、MoCA得分

该患者MAPT基因的10号内含子上存在剪切突变 c.1920+16C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶），即IVS10+16C＞T（NM_001123066.3，c.1920+16C＞T，g.123819C＞T），为HGMDpro数据库报道的已知致病性突变（图3见封二）。另外，该患者同时进行其他痴呆相关基因筛查，包括 GRN、FUS、VCP、CHMP2B、TARDBP、APP、PSEN1 和 PSEN2 等 热点突变基因，均未发现致病突变。APOE基因检测为 ε3/ε3 型。

2.5 治疗及随访

根据上述临床表现及辅助检查结果，本患者被确诊为bvFTD。经解释病情及预后，给予盐酸美金刚10mg bid治疗。患者后拒绝来医院就诊，由家属定期取药。2017年5月11日访问其家属，诉患者行为异常进一步加重，不注重个人卫生，每日重复测血糖10余次，双手十指均已“扎黑”，直至血糖满意为止；睡眠变差，一夜醒来多次，反复求外出，偶有小便失禁；患者现不能独自外出，且穿衣、吃饭等基本日常生活都需要别人帮助。通过询问家属，对患者的精神行为症状及日常生活能力进行评分：NPI 84分，FBI 52 分，ADL 49分，得分较前均明显升高，提示其症状进一步加重，严重影响其日常生活能力。患者FRS得分率为37%，疾病严重程度为重度。

3 讨论

本例患者于65岁之前隐匿起病，先后出现执行能力下降、情感反应缺失以及行为异常（包括脱抑制、缺乏同情心、饮食过量、刻板行为等）；神经心理学检测提示认知功能下降，执行功能下降突出；头颅MRI和SPECT提示双侧额叶、颞叶前部萎缩、灌注减低，根据以国际行为变异型FTD标准联合会2011新版bvFTD的诊断标准及我国2014年《额颞叶变性专家共识》的诊断标准[4，5]符合bvFTD的临床诊断标准。基因检测证实存在MAPT基因c.1920+16C＞T剪切突变，从基因水平进一步确诊了该病。

bvFTD是FTLD最常见的临床亚型，约占所有FTLD病例的70%。该病起病隐匿，早期症状复杂多样，因患者精神行为异常突出，常被误诊为精神疾病。目前，影像及病理学研究已将bvFTD患者部分精神行为症状定位较清楚：如患者疾病早期的淡漠、刻板行为及脱抑制与腹内侧前额叶皮质、前扣带回皮质以及岛叶前部等边缘叶结构退行性改变有关[6，7]；口欲亢进与下丘脑改变相关[8]；随着疾病的进展，患者出现执行功能障碍则是由于额叶皮质下结构破坏所致。

值得注意的是，由于bvFTD患者的认知功能损伤以执行功能下降为著，因此以记忆、语言测试为主的认知评估量表可能会低估患者临床严重程度。本例患者MMSE量表得分明显高于MoCA量表，可能与MoCA量表中执行功能所占比重较高有关。另外虽然临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）是多数临床研究常用的评价痴呆严重程度的工具，但证据显示CDR量表不能有效反映FTLD患者的严重程度和疾病进展，而FRS量表因其侧重行为症状则更为敏感有效，适合对FTLD患者，特别是bvFTD患者进行评估[9]。

MAPT是FTLD最常见的致病基因之一，目前共发现44种致病突变，累及 134个家系（http：//www.molgen.ua.ac.be/FTDmutations）。 本例患者的IVS10+16C＞T突变位于第10个内含子的剪切调控元素。该突变导致第10外显子的异常剪切，因外显子10编码其中一个微管结合域，致使4R tau蛋白表达增加，改变3R与4R tau蛋白的比例；而这种3R与4R蛋白的比例的不均衡可促进蛋白聚集，继而引发神经变性[3]。迄今为止，英国、美国和澳大利亚的学者报道了在27个不同家系中发现了IVS10+16C＞T突变，平均发病年龄49.1岁，平均死亡年龄59.4岁。多数患者主要表现为脱抑制、淡漠、人格改变及执行功能障碍等，临床表型符合bvFTD；部分患者有失语、帕金森样表现[10]；亦有报道患者表现为进行性核上性麻痹或早发型阿尔茨海默病[11，12]。研究发现，即使来自同一家系，同一突变位点患者的临床表现仍可以存在很大差异，这可能是与其他的基因、环境或随机因素共同作用产生的结果[13]。本例患者所在家族中，2位无症状家属均在国外未能完成基因检测，而有类似症状的家属均已去世，进行家系研究有难度。但分析该家系，连续2代均出现发病者，男女均有受累，符合常染色体显性遗传的特点。

总之，bvFTD由于其发病早，进展快，患者行为异常突出，为社会、家庭造成巨大负担。该病有较大的遗传倾向，而我国目前对bvFTD相关家系研究较少。对于临床诊断为bvFTD且有家族史的患者应尽早行基因检测，有助于早期明确诊断，对提高临床诊断水平及开展进一步研究有重要的临床意义。

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