曲妥珠单抗辅助治疗HER—2阳性早期乳腺癌的心脏安全性研究

钱章君

【摘要】 目的：评估HER-2阳性早期乳腺癌患者以曲妥珠单抗行靶向治疗的心脏安全性。方法：回顾性分析2013年12月-2015年12月笔者所在医院乳腺癌早期患者44例，其中常规组22例，接受单纯化疗方案，治疗组22例接受化疗+曲妥珠單抗方案，对两组患者用药后心脏安全性相关指标进行比较。结果：常规组22例发生心脏不良事件1例（4.55%），治疗组22例中有2例（9.09%），差异无统计学意义（P>0.05）。此外，用药后不同时间段，患者左室射血分数均有一定程度降低，但是各时间段的测定结果比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：对于HER-2阳性早期乳腺癌患者，辅助化疗的同时加用曲妥珠单抗方案，不会有不可逆性的心脏不良事件发生，安全性高，但用药中仍需对患者心脏功能动态监测，以进一步提升曲妥珠单抗用药安全性。

【关键词】 乳腺癌； 曲妥珠单抗； 紫杉醇； 表柔比星； 环磷酰胺

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.017 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）10-0037-03

HER-2阳性早期乳腺癌化疗的同时加用曲妥珠单抗治疗有助于提升生存率，降低疾病复发率，但是该药物对于机体心脏组织的安全性而言，却存在争议[1]。本研究旨在观察评估HER-2阳性早期乳腺癌患者常规辅助化疗加用曲妥珠单抗靶向治疗的心脏安全性，为其临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文统计了2013年12月-2015年12月笔者所在医院HER-2阳性乳腺癌早期患者44例。其中常规组22例，年龄36～70岁，平均（57.6±6.51）岁；疾病分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期

10例，接受单纯化疗方案。治疗组22例，年龄分布35～69岁，平均（56.1±6.27）岁；疾病分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期9例，接受化疗+曲妥珠单抗方案，两组患者基本临床资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 纳入标准

所选患者入组前均未应用化疗类药物；肝功能及肾功能均正常；化疗耐受性好；未并发心脏类疾病等。

1.3 方法

常规组22例接受单纯化疗方案：（1）第1～4周期：化疗第1天，给予患者静滴环磷酰胺（500.0 mg/m2），表柔比星（80.0 mg/m2），21 d为1周期。（2）第5～8周期使用单药紫杉醇175.0 mg/m2，于心电监护设备观察下，控制静滴时长，共3 h为最佳，一个周期21 d。

治疗组22例则接受化疗+曲妥珠单抗方案：在上述用药方案的基础上，第5周期开始加用静注用药曲妥珠单抗，首次用药时负荷量设定为8.0 mg/kg，1次/3周，静注时间控制在90.0 min以内，观察患者耐受情况，若能耐受，后续用药量则为6.00 mg/kg，1次/3周，给药时间控制在30.0 min以内，于化疗前1 d用药。曲妥珠单抗总用药时间为1年。

1.4 观察指标

比较两组治疗过程中心电图（窦性心动过缓、ST-T段轻度改变及传导阻滞等情况等）、心脏彩超（主要为左室射血分数）等客观检查指标及主观感受（如心悸、胸闷、胸痛等）的差异，并观察其病情复发转移状况。观察时间节点为两组分别用药前、用药期间（用药3、6、9、12个月时）。

1.5 统计学处理

使用SPSS 19.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗期间心脏不良事件发生情况比较

随访至今，常规组22例中共有1例（4.55%）发生心脏不良事件，即无症状性左室功能降低，降低幅度位置10.0%～20.0%，而治疗组22例中有2例（9.09%），差异无统计学意义（P>0.05），均呈现出可逆性特征，两组未出现心源性死亡患者或者是心力衰竭患者，也未出现曲妥珠单抗停用现象，见表1。

2.2 累积用药时间与心脏毒性的关系

用药曲妥珠单抗治疗后，患者有心悸及胸闷等症状出现，予以心电图检查，发现存在窦性心动过缓、ST-T段轻度改变及传导阻滞等情况出现，但症状较轻。此外，在用药前，患者左室射血分数为（73.00±4.76）%，用药3个月后为（69.89±5.80）%；用药6个月后为（69.99±5.20）%；用药9个月后为（71.05±5.28）%；用药12个月后为（70.30±5.06）%，尽管与用药前相比均有降低趋势，但是其降低幅差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，多发于绝经前、后的女性，近年来发病率不断上升，对广大女性身体健康造成了严重的威胁。随着医疗技术的发展，乳腺癌治疗方法日渐成熟，乳腺癌的死亡率已经得到较为有效的控制[2]。对于早期乳腺癌患者，其常见治疗措施之一即为化疗，可进一步控制死亡率，但在化疗的同时，鉴于曲妥珠单抗在晚期HER-2阳性乳腺癌患者中有较好的疗效，目前一些学者倾向于将曲妥珠单抗靶向治疗联合化疗应用于早期HER-2阳性术后患者的辅助治疗。但此方案的临床应用推广价值却受到争议，尤其是部分医师认为在标准化疗方案基础上，加用曲妥珠单抗辅助性治疗心脏毒性较大，患者易出现心力衰竭、左室功能降低等情况[3]。

当前，环磷酰胺及表柔比星均属于早期乳腺癌患者接受化学治疗时的常见药品类型，而曲妥珠单抗则是该治疗方案中的辅助性药物类型，尽管部分专业人士强调用药曲妥珠单抗后，可能会使机体心脏组织出现不良反应，但是其发生机理还未得到证实[4]。相关文献表明，曲妥珠单抗心脏毒性发生的机理为：当曲妥珠单抗进入人体后，与心肌细胞表面的人类表皮生长因子受体-2（HER-2）蛋白结合，抑制HER-2信号转导途径，打破了该通路对心肌的保护功能[5]。一般而言，曲妥珠单抗所致不良症状多属心肌受损，但患者心肌细胞形态通常不会改变，然而在电镜下，心肌细胞形态则会发现异常改变问题，而且细胞改变多为非剂量依赖性，当患者停药后，其异常改变逐渐逆转恢复[6]。不仅如此，尽管药物可能出现不良反应，但通常不会有剂量限制性毒性问题发生，通过予以停药，且机体心脏功能完全恢复后，往往可以继续用曲妥珠单抗[7]。本文分别对常规组22例行单纯化疗方案，治疗组22例行化疗+曲妥珠单抗方案，两组心脏不良事件的发生率差异无统计学意义（P>0.05）。

左室射血分数已成为评估患者心脏功能状况的重要指标，除了能够对心脏毒性事件的发生状况进行客观反映外，还能够对充血性的心衰症状进行提前预测[8]。此次患者行辅助曲妥珠单抗方案后，予以专项检查，发现患者有心悸及胸闷等症状出现，伴随着窦性心动过缓、ST-T段轻度改变及传导阻滞等情况，但是症状较轻。不仅如此，与用药前进行比较，患者用药3个月、6个月、9个月后及用药12个月后，其左室射血分数都有所降低，但是并未出现进行性的降低问题，不同时间段相比较差异无统计学意义（P>0.05），表明患者用药后的耐受性普遍较好。

综上所述，对于HER-2阳性早期乳腺癌患者予以化疗的同时，加以辅助曲妥珠单抗方案，通常不会有不可逆的心脏不良事件发生，安全性较好，但用药中仍需对患者心脏功能动态监测，以进一步提升曲妥珠单抗用药安全性。此外，由于本项研究的随访时间较短及纳入对象较少，研究结果有待进一步证实。

参考文献

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[8]马飞，徐兵河，李慧慧，等.曲妥珠单抗治疗拉帕替尼耐药的人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的临床疗效分析[J].中华肿瘤杂志，2013，35（7）：521-524.

（收稿日期：2016-12-17）