别嘌醇对2型糖尿病肾脏疾病合并高尿酸血症患者白蛋白尿排泄的影响

陈文慧 丁国华 陈星华 夏晓冰

·论著·

别嘌醇对2型糖尿病肾脏疾病合并高尿酸血症患者白蛋白尿排泄的影响

陈文慧 丁国华 陈星华 夏晓冰

目的 探讨别嘌醇对合并高尿酸血症的2型糖尿病肾脏疾病患者白蛋白尿的影响。方法 选择2013年6月至2013年12月在我院就诊的2型糖尿病肾脏疾病合并高尿酸血症患者61例，随机分为研究组(31例)与对照组(30例)。2组患者均要求低盐低脂低糖低嘌呤饮食；对照组常规口服降糖药物或注射胰岛素，控制血糖；合并高脂血症者口服调脂药维持血脂稳定；口服贝那普利片10 mg，部分患者需加用其他降压药(排除利尿剂)，保持血压平稳。研究组患者在此基础上，加用别嘌醇片口服(开始每次0.05 g，1次/d，剂量渐增，2周后增至0.1～0.2 g/次，3次/d)。观察6个月，比较2组患者治疗前后空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(postprandial two-hour blood glucose,2hPBG)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、血尿酸(serum uric acid,SUA)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine, SCr)、血三酰甘油(triacylglycerol, TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血超敏C反应蛋白(blood high-sensitivity creactive protein,hs-CRP)和白细胞介素6(interleukin6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、尿白蛋白肌酐比(albumin-to-creatinine ratio,ACR)、尿白蛋白排泄量(urine albumin excretion,MAU)及空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、胰岛素抵抗指数(insulin resistance index,HOMA-IR)的变化。结果 2组患者年龄、性别、病程等一般资料及血白蛋白、SCr、BUN、TC和TG等生化指标差异均无统计学意义(P>0.05)。研究组患者治疗后SUA、hs-CRP、IL-6、TNF-α、MAU、ACR、FBG、FINS以及HOMA-IR水平较治疗前及对照组治疗后均有所下降，差异均有统计学意义(P<0.001)。结论 别嘌醇对合并高尿酸血症的2型糖尿病肾脏疾病患者白蛋白尿排泄有显著的降低作用，通过抑制血尿酸水平、减轻胰岛素抵抗而减少尿蛋白，可达到早期保护肾功能的目的。

别嘌醇；高尿酸血症；糖尿病肾脏疾病；白蛋白尿

2015年国际糖尿病联盟公布的数据显示，截至2015年全世界已有4.15亿糖尿病患者，如无有效干预，到2040年患病人数预计将突破6.42亿。我国人群糖尿病发病率为9.7%，其中城市人群发病率明显高于非城市人群[1]。微量白蛋白尿为糖尿病的最早期表现，80%的微量白蛋白患者将在10 年内进展为糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)，而75%以上的DKD患者在20年内将进展为终末期肾脏疾病(end stage renal disease, ESRD)。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者多合并明显的代谢紊乱，除糖类、蛋白质、脂肪代谢异常外，常伴发尿酸代谢的异常，国内报道DKD患者中高尿酸血症发病率接近30%，且随DKD进展，高尿酸血症发病率逐渐上升[2]。尿酸水平升高与肾脏损害关系密切，促使患者出现进行性的肾功能减退，特别是无症状高尿酸血症合并高血压、糖尿病或老年性血管病变时，更可直接造成肾脏损害[3]。因此，对微量白蛋白尿的早期控制是目前有效遏制DKD进展的关键。对于合并高尿酸血症的DKD患者，特别是合并高尿酸又无症状的部分患者，目前临床上对于其危害尚未给予充分重视及干预。本研究应用别嘌醇片联合贝那普利片治疗早中期DKD患者，使其血尿酸能持续控制在较低水平，显著减少并稳定控制其体内的炎症因子水平及尿微量白蛋白排泄率，希望这部分患者能由此获益，最终达到保护肾功能、延缓肾脏疾病进展的目的。通过本研究期待能为早中期DKD患者，特别是合并高尿酸血症者的治疗提供新的治疗方向和思路。

资料与方法

一、研究对象与分组

根据2012年糖尿病诊疗标准指南[4]，选择2013年6月至2013年12月在我院就诊的合并高尿酸血症的T2DM患者61例，诊断标准为：①24 h尿白蛋白排泄率30～300 mg；②血尿酸(serum uric acid, SUA)水平：男性>420 μmol/L、女性>357 μmol/L(且未服用任何降尿酸药物)；③所有患者血肌酐(serum creatinine, SCr)均正常，尿常规检查蛋白定性(阴性～++)，排除继发性因素引起的血糖增高、严重感染、以及心、脑、肝和胃肠道疾病患者。采用随机数字表法将61例患者分为研究组(31例)与对照组(30例)。两组患者在年龄、性别、体质量指数(body mass index,BMI)、血脂、血压以及血液生化指标血三酰甘油(triacylglycerol, TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

二、方法

1.检测方法 患者空腹12 h，次日早晨抽静脉血测定空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(postprandial two-hour blood glucose,2hPBG)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、SUA、血尿素氮、TG、TC、LDL-C、HDL-C、SCr、超敏C反应蛋白(blood high-sensitivity creactive protein,hs-CRP)和白细胞介素6(interleukin6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、尿白蛋白肌酐比(albumin-to-creatinine ratio,ACR)、尿白蛋白排泄量(urine albumin excretion,MAU)及空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)，检测由全自动生化分析仪完成。计算胰岛素抵抗指数(insulin resistance index,HOMA-IR)应用公式：(FINS×FBG)/22.5；要求患者2 d分别2次留取随机尿液，测定微量白蛋白与肌酐，计算尿微量白蛋白与肌酐比值后取2次的平均值为其ACR值；收集患者24 h尿液，测定MAU。

2.治疗方法 ①2组患者均按常规继续口服降糖药物或注射胰岛素，控制血糖稳定；②合并高脂血症者口服降脂药维持血脂稳定；③均要求低盐低脂低糖低嘌呤饮食；④2组患者均给予口服贝那普利片10 mg，部分患者需加用其他降压药(排除利尿剂)，使血压保持平稳；⑤研究组患者在以上治疗基础上，加用别嘌醇片口服：开始每次0.05 g，1次/d，剂量渐增，2周后增至0.1～0.2 g/次，3次/d，SUA水平降至正常水平后(调整药物剂量期间每2周复查一次SUA，SUA降至正常后，每月复查一次SUA，保证研究组患者SUA水平维持在正常水平)，减至维持量：0.1 g/次，2次/d，维持治疗6个月。

三、统计学处理

应用SPSS 13.0统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差表示，先进行各组数据正态分布和方差齐性检验，然后采用单因素方差分析比较各组之间的差异。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、2组患者SUA、尿MAU及ACR、炎症指标比较

2组治疗前及对照组治疗前后比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；而研究组患者治疗后SUA、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均下降，MAU及ACR持续降低至正常或接近正常，与治疗前及对照组治疗后相比，差异均有统计学意义(P<0.001)。(表2)

二、2组患者胰岛素抵抗指标变化

2组治疗前FBG、FINS、HOMA-IR及HbAlc比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表3)；对照组治疗前后比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；研究组患者治疗后HbAlc水平较对照组低，但差异无统计学意义(P>0.05)；而研究组患者治疗后FBG、FINS、HOMA-IR水平明显下降，与治疗前及对照组治疗后相比，差异均有统计学意义(P<0.001)。(表3)

表1 2组患者一般资料比较±s)

表2 2组患者治疗前后血尿酸及尿蛋白、炎症因子的比较±s)

表3 2组患者治疗前后胰岛素抵抗指标变化±s)

三、2组患者药物治疗的不良反应监测

所有药物均为常规剂量、个体化调整用药，治疗1周时，研究组有1例患者服用别嘌醇片后出现一过性的胃肠道反应，嘱其餐后服药，继续观察，未诉不适。观察期内2组患者均未发现严重不良反应。

讨 论

正常嘌呤饮食情况下，非同日两次测得SUA浓度男性>420 μmol/L、女性>357 μmol/L时，就称为高尿酸血症。高尿酸血症与DKD及其他慢性肾病之间存在着相互影响、相互推进。来自国内的多项研究共同显示，合并高尿酸血症可增加早期DKD患者尿白蛋白的排泄、加重早期T2DM患者肾损伤，SUA与ACR呈正相关[5]。而一项在台湾的研究也显示T2DM患者中血尿酸水平可直接促进尿蛋白分泌，SUA升高的患者尿蛋白分泌比SUA正常的患者多[6]。微量白蛋白尿的出现即是肾脏损害的早期征象，它预示着肾功能的加速丧失[7]。以上研究均揭示，尿酸与肾损害密切相关，特别是对于无症状高血尿酸血症合并高血压、糖尿病或老年性血管病变等患者，可直接造成肾脏损害，稳定SUA水平特别是控制此类患者的SUA水平意义重大。但是，多项研究认为尿酸是人体内特有的天然水溶性抗氧化剂，能对抗自由基的毒害作用[8]。因此对于无症状高尿酸血症患者是否应给予降尿酸治疗，目前尚无统一认识。以上述理论为基础，设计了本研究。选择无症状但合并高尿酸血症的早中期T2DM患者，应用别嘌醇片持续降低其SUA水平，观察其体内血液生化指标、炎性因子及胰岛素抵抗指标等的变化。通过实验观察这部分患者是否在治疗中获益，同时，探讨这类患者获益的机制，为合并高尿酸血症的早中期DKD患者提供新的治疗思路及依据。

关于别嘌醇治疗慢性肾病应用方面，近十余年国内外学者一直密切关注，并有相关研究。有学者发现即使是轻度SUA增高也会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)，导致血管收缩、肾小球内压力增高，引起肾脏损害[9]。最近国外一项关于DKD的研究认为，别嘌醇通过降低SUA水平，抑制了尿酸对肾小球和肾脏血管的作用，从而减少T2DM患者蛋白尿水平并延缓肾衰竭的进展[10]。Kang等[11]报道：别嘌醇可通过降低SUA水平、减轻组织学的改变等作用进而改善肾脏功能。而本研究中得出以下结果：2组患者SUA、尿MAU及ACR水平比较，研究组患者治疗后SUA水平下降，MAU及ACR持续降低甚至正常或接近正常，与治疗前及对照组治疗后相比，差异均有统计学意义。结果更进一步揭示别嘌醇可降低SUA水平、降低T2DM患者蛋白尿和ACR水平。

DKD患者出现蛋白尿目前多倾向于炎症机制。早期有人对无基础疾病人群进行随访，经过4～7年后，发现血清IL-6和CRP水平较高的人群发生糖尿病的概率明显增加，显示在临床发病数年前，这部分患者体内的炎症反应已存在增强的现象[12]。另外高血尿酸水平会导致体内尿酸结晶形成并促使白细胞活化，进而刺激炎性介质的大量释放，损伤血管内皮功能、加剧炎症反应，致使大量单核细胞浸润血管内膜、体内血清IL-6、TNF-α及CRP等炎性因子持续升高[13]；而高尿酸血症合并微量白蛋白尿时，患者体内hs-CRP水平升高更为显著，增高的CRP可直接或间接介导肾脏血管内皮细胞和系膜细胞损伤，且高尿酸还通过直接刺激血管内壁，致使血管内壁紧张性上升，增加肾小球血管压力，导致微量白蛋白尿[9,14]。本实验2组患者SUA、炎症指标比较，研究组患者治疗后SUA、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平下降，与治疗前及对照组治疗后相比，差异均具有统计学意义。同时，高血糖可导致内皮细胞多糖-蛋白复合物的改变，它的丢失会影响肾小球滤过屏障的电荷选择性引起白蛋白尿，且造成血管内皮功能的损害[15-16]。最新的一项来自国内的研究也揭示了高尿酸血症与糖尿病前期间的联系：高尿酸血症可以加重患者体内的胰岛素抵抗，使糖尿病前期患者加速进入糖尿病的进程，同时胰岛素抵抗又反过来促发SUA的生成增加，又进一步加重高尿酸血症[17]。本研究比较2组患者胰岛素抵抗指标的变化，同样观察到此现象，研究组患者治疗后血FBG、FINS、HOMA-IR水平与治疗前及对照组治疗后比较均明显下降，差异均有统计学意义。因此本研究与既往研究均表明，别嘌醇通过降低SUA水平而达到其抗炎作用，又通过减轻胰岛素抵抗，进一步减轻患者体内的炎症状态，从而减少患者尿微量白蛋白的排泄率、保护肾功能。

综上所述，别嘌醇的肾保护作用目前已基本达到共识，但其机制尚未完全明确。其可能的机制如下：①别嘌醇减少尿蛋白可能是通过降低尿酸水平，抑制了尿酸对肾小球和肾脏血管的作用，从而进一步降低肾素的分泌，抑制RASS的过度激活、降低了肾小球内压有关[9]。②尿酸是通过诱导氧化应激、增加RASS系统活性以及诱导炎症瀑布等，引起血管收缩及内皮损伤，诱导肾小球硬化、肾小动脉病变及肾小管间质纤维化[18]。作为黄嘌呤氧化酶的抑制剂，别嘌醇阻断了氧自由基的产生，纠正患者氧化应激状态，降低体内炎性因子水平，改善DKD患者血管内皮功能，减少微量白蛋白尿排泄的同时延缓DKD进展。③别嘌醇通过降低SUA水平，抑制了尿酸对肾小球和肾脏血管的作用，从而减少T2DM患者蛋白尿水平并延缓肾衰竭的进展[10]。④高尿酸血症患者体内多存在胰岛素抵抗[19]，通过抑制SUA水平，阻断了高尿酸血症与胰岛素抵抗相互加重的病理过程，从而延缓患者的病程进展。本研究中对照组患者未对SUA水平进行干预，而研究组患者经过别嘌醇片控制SUA水平后，这组患者在观察期内微量白蛋白尿水平下降、炎性因子及胰岛素抵抗指标下降。

在本次观察中，服用别嘌醇片的患者均未见明显不良反应，无一人退出。别嘌醇片价格低廉、不良反应小、耐受性好。因此，对于此类患者，给予别嘌醇片口服降尿酸治疗是必要的而且是安全的，可以通过抑制SUA水平、减轻胰岛素抵抗而减少尿蛋白水平，可使其暂时获益，达到早期保护肾功能的目的。但是由于本研究观察期较短，未追踪终点事件，因此存在一定的局限性，这类患者如果长期治疗，能否最终获益，尚需多中心、大规模的研究并追踪观察。

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Effect of allopurinol on albuminuria in type 2 diabetic kidney disease with hyperuricemia

CHENWen-hui*,DINGGuo-hua,CHENXing-hua,XIAXiao-bing.

*DepartmentofNephrology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

DINGGuo-hua,E-mail:ghxding@gmail.com

Objective To evaluate the therapeutic effect of allopurinol on albuminuria in patients with?type 2 diabetic kidney disease combined with hyperuricemia.Methods Sixty-one patients with type 2 diabetic kidney disease combined with hyperuricemia were randomly divided into two groups: research group (n=31) and control group (n=30). Patients in research group received routine treatment and low dose of allopurinol for 6 months, and those in control group were only treated with routine treatment. The fasting blood glucose (FBG), postprandial two-hour blood glucose (2hPBG), hemoglobin A1c (HbA1c), serum uric acid (SUA), blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (SCr), triacylglycerol (TG), total cholesterol (TC), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), blood high-sensitivity creactive protein (hs-CRP), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), albumin-to-creatinine ratio (ACR), urine albumin excretion (MAU), fasting insulin (FINS) and insulin resistance index (HOMA-IR) were evaluated pre-and post-treatment.Results Before the treatment, there were no significant differences in the general information and biochemical data between the two groups (P>0.05). Six months later, the levels of SUA, hs-CRP, IL-6, TNF-α, MAU, ACR, FBG, FINS and HOMA-IR in the research group were significantly decreased as compared with those in the control group (P<0.001).Conclusions Allopurinol is an effective in the treatment of albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus combined with hyperuricemia. It can protect renal function in early stage through controlling SUA and reducing insulin resistance to reduce urinary protein excretion.

Allopurinol; Hyperuricemia; Diabetic kidney disease; Albuminuria

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.03.003

430060 武汉，武汉大学人民医院肾内科(陈文慧,丁国华,陈星华)；441000 襄阳，湖北医药学院附属襄阳医院肾内科(夏晓冰);第一作者陈文慧现工作于湖北医药学院附属襄阳医院肾内科

丁国华，E-mail: ghxding@gmail.com

2016-03-27

2017-03-03)