慢性肾衰竭合并冷球蛋白血症一例

王英 卓莉

·病例报告·

慢性肾衰竭合并冷球蛋白血症一例

王英 卓莉

患者，男，32岁，因“规律血液透析7年,乏力1个月”于2014年12月8日入新疆自治区第六人民医院心肾科。患者于2008年12月因“感冒”就诊北京大学第一医院，辅助检查：血肌酐700 μmol/L，尿素氮40 mmol/L，血清钾6.4 mmol/L，行肾活检穿刺后确诊为：IgA肾病(增生硬化型)、慢性肾功能不全(尿毒症期)。给予规律血液透析(3次/周)，重组人促红细胞生成素注射液1万单位(皮下注射，1次/周)等治疗。2009年2月转至新疆自治区中医院门诊行规律血液透析治疗，因患慢性丙型病毒性肝炎，2012年2月转至新疆自治区第六人民医院门诊维持规律性血液透析，病程中血红蛋白维持在100～120 g/L。2014年11月，患者无明显诱因出现乏力，无呕血、便血、皮肤紫癜，无四肢麻木。血常规检测：血红蛋白55 g/L，肝功能、凝血功能正常；当时考虑为肾性贫血，遂给予重组人促红细胞生成素注射液(1万单位，皮下注射，2次/周)、蔗糖铁注射液(100 mg，3次/周，静脉滴注2周)等药物治疗，贫血症状无明显改善，为进一步诊治收入我科。既往史：曾有多次输血史(具体时间、剂量不详)，无乙型病毒性肝炎、结核及外伤史。入院后行骨髓穿刺：红系增生明显活跃；丙型肝炎病毒定量：2.53×105拷贝/ml；冷球蛋白测定(红细胞比积管定性法)：阳性；不规则抗体及直接抗人球蛋白实验(DAT)：阳性；免疫球蛋白IgG、IgA和IgM均为阴性；间接抗人球蛋白实验(IAT)、蔗糖溶血实验、血清酸化溶血实验、抗肾小球基底膜抗体：阴性；最后确诊为：慢性肾衰竭(尿毒症)、肾性贫血、肾性高血压、慢性丙型病毒性肝炎、冷球蛋白血症。2014年12月11日给予：甲泼尼龙片(24 mg、口服、1次/d)，重组人促红素注射液(1万单位、皮下注射、1次/周)；先后输注洗涤红细胞6 U。11 d后复查血红蛋白为83 g/L，患者乏力消失。随访3个月后,甲泼尼龙片24 mg/d，每月减1片，至今已停药。复查:血红蛋白为120 g/L(表1)。

讨 论

冷球蛋白血症是指人体血液中出现冷球蛋白的一类特殊疾病[1]。冷球蛋白是指血清中的一种病理性蛋白质，该蛋白在4 ℃不溶解，在30 ℃易于聚合，而在37 ℃时又溶解。冷球蛋白血症主要继发于肿瘤、感染(各种病毒以及细菌和寄生虫)以及自身免疫性疾病等[2-3]。其临床表现多变，除原发疾病的临床表现外，患者常有因为冷球蛋白遇冷沉淀所引起的高血黏度、红细胞凝集、血栓形成等病理现象；常见症状包括雷诺现象(即寒冷性肢端发绀)、皮肤紫癜、坏死、溃疡、寒冷性荨麻疹、关节痛、感觉麻木等，以及深部血管受累时所涉及的肾、脑、肝和脾等器官损害。目前认为混合型冷球蛋白血症(mixed cryoglobulinemia,MC)患者(Ⅱ型、Ⅲ型)多为丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染所致[4]。有越来越多的证据表明HCV在MC发病中具有重要的病原学作用，而且对HCV相关性MC发病机制的研究也日益深入[5-6]。以肝脏损害为中心的发病学说认为，HCV损害肝脏的巨噬细胞系统导致病毒抗原和循环免疫球蛋白清除障碍，使血中冷球蛋白浓度增高[7-8]。也有研究表明，HCV相关的中性粒细胞趋化功能的损伤，会增加干扰素刺激基因的表达，从而促进整体MC的发病机制及靶器官损伤[9]。而临床上较常见的冷球蛋白血症肾脏损害，一般病程表现为先患有丙型病毒性肝炎再继发冷球蛋白血症导致肾功能异常；其主要是由于冷球蛋白血症中的免疫球蛋白复合物沉积在肾小球、小动脉和中动脉，激活了补体从而诱发的增生性反应。然而，该例患者是一名慢性肾衰竭维持血液透析患者并发丙型病毒性肝炎后导致冷球蛋白血症，且是以贫血为首发症状。

表1 患者血常规变化情况

该患者贫血的发病机制可能为：①产生了抗红细胞自身抗体。其可能原因：其一，自身抗原性改变：病毒感染可激活多克隆B细胞增殖，化学物与红细胞膜相结合，改变其抗原性，可导致其自身抗体的产生；其二，淋巴组织感染或肿瘤、胸腺患疾以及免疫缺陷等因素，使机体失去免疫监视功能，无法识别自身细胞，有利于自身抗体的产生。②红细胞的破坏：继发自身免疫性溶血性贫血，其自身抗体多为不完全性抗体，致敏红细胞在通过单核-巨噬细胞系统时被巨噬细胞识别，巨噬细胞的Fcγ受体与IgG的Fc片段结合，完全吞噬致敏红细胞或吞噬部分红细胞膜，使其变成球形红细胞，最后在脾破坏，发生血管外溶血[7]。自身免疫性溶血性贫血单位溶血速度不仅与红细胞表面自身抗体的数量、亲和力相关，也与巨噬细胞的数量和活动度相关。自身免疫性溶血性贫血的贫血程度与红细胞的破坏速度和骨髓红系代偿增生的能力相关。红细胞的半衰期缩短至10 d左右(正常半衰期约30 d)时才会出现贫血。骨髓通过增加红系祖细胞的数量、加速网织红细胞的释放甚至允许有核红细胞进入外周血来代偿红细胞的破坏。而该患者也确实存在溶血的证据。最后，应用糖皮质激素治疗，也取得了良好的疗效。肾上腺皮质激素作用机制为：①抑制抗体的产生；②降低抗体对红细胞膜抗原的亲和力；③减少巨噬细胞的Fcγ和C3受体数量；其具体用法：起始剂量为泼尼松1～1.5 mg·kg-1·d-1，如治疗有效，待血红蛋白接近正常后每周减量一次，每次减量5～10 mg，直至每日量为30 mg。以后放慢减量速度，为每隔1～2周从日量中减去5 mg，直至每日量为10～15 mg，维持2～3个月，然后再每隔2周在日量中减去2.5 mg[10]。

总结本例患者的临床特点：慢性肾衰竭，维持血液透析治疗7年，慢性丙型病毒性肝炎病史3年，不明原因贫血2周。该患者以贫血为首发症状，血红蛋白55 g/L，无皮肤紫癜、乏力、关节炎、周围神经病变、间质性肺炎。因患者既往存在肾性贫血，而肾性贫血是慢性肾衰竭最常见的并发症，故而在一开始时，我们没有考虑到并发冷球蛋白血症。而是按照肾性贫血的常规治疗方案加强促红细胞生成素以及铁剂治疗；但2周后，贫血症状无明显改善，这才考虑患者贫血的主要原因非肾性，遂行骨髓穿刺以及其他相关检测。最终确诊为冷球蛋白血症，给予糖皮质激素治疗后，贫血症状迅速地得到纠正。既往文献报道，冷球蛋白血症引起的肾脏功能损害多为慢性丙型肝炎病毒感染所致，一般病程表现为先患有丙型病毒性肝炎再继发冷球蛋白血症导致肾功能异常。而这名慢性肾衰竭维持血液透析患者是在并发丙型病毒性肝炎后出现的冷球蛋白血症，该例患者7年前已明确诊断IgA肾病，慢性肾衰竭，维持血液透析，3年前因多次输血感染了慢性丙型病毒性肝炎。此次，出现贫血，为冷球蛋白血症，继发性自身免疫性溶血性贫血所致。我们以往对于慢性丙型病毒性肝炎出现肾功能异常的患者，都会考虑是否继发冷球蛋白血症。但是对于已存在慢性肾脏病再合并丙型肝炎病毒感染后出现的贫血，首先即想到肾性贫血而容易忽视冷球蛋白血症的可能。因此，临床上对于慢性肾衰竭合并慢性丙型病毒性肝炎，出现贫血的患者，在常规对症治疗无效时，尽管临床症状不典型，也应尽早进行冷球蛋白测定，以便尽早发现、尽早治疗。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.03.013

首都卫生发展科研专项(首发2014-4-4063)；中日友好医院青年科技英才计划(2015-QNYC-B-12)及新疆维吾尔自治区第六人民医院院级课题(QLY-KY-2015003)

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2017-01-31

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