拟钙剂与降钙素治疗继发性甲旁亢合并高钙血症疗效比较

刘永恒，霍世寅，黄明智，袁马恒

(广东医科大学附属中山医院肾内科，广东中山528400)

拟钙剂与降钙素治疗继发性甲旁亢合并高钙血症疗效比较

刘永恒，霍世寅，黄明智，袁马恒

(广东医科大学附属中山医院肾内科，广东中山528400)

目的探讨拟钙剂与降钙素治疗继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)合并高钙血症患者的异同及优势。方法收集2012年6月至2016年6月期间我院肾内科使用活性维生素D冲击治疗SHPT合并高钙血症的维持性血液透析患者30例。根据随机数字表法分成两组，每组15例。观察组在使用活性维生素D基础上联合拟钙剂口服，对照组则采用活性维生素D口服、降钙素肌注的方法，疗程均为3个月。治疗结束后检测并比较两组患者的血钙、血磷、甲状旁腺激素、1型胶原N-端前肽(P1PN)、1型胶原交联C-末端肽(CTX-1)、骨型碱性磷酸酶(NBAP)水平；双能X线骨密度仪测量两组患者的骨密度值(BMD)，计算两组转移性钙化评分(CS)，并进行比较。结果治疗后，观察组患者的IPTH水平为(306.13±89.35)pg/mL，明显低于对照组的(376.73±46.46)pg/mL，差异有统计学意义(P＜0.05)；对照组患者的P1PN、CTX-1、NBAP水平分别为(0.36±0.08)pg/mL、(62.66±12.50)pg/mL、(74.73±18.56)U/L，明显低于观察组的(0.44±0.10)pg/mL、(74.06±14.58)pg/mL、(104.67±44.23)U/L，差异均有统计学意义(P＜0.05)；两组患者的CS、BMD比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论拟钙剂及降钙素在治疗SHPT合并高钙血症患者方面各具优势，两者均能有效降低血钙，拟钙剂在降低iPTH水平、减少全身转移性钙化上优势显著，降钙素在治疗肾性骨病和改善骨代谢方面效果更好。

拟钙剂；降钙素；继发性甲旁亢；高钙血症

继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是慢性肾脏疾病(CKD)的常见并发症[1]，可导致钙磷代谢紊乱、骨营养不良、维生素D代谢功能障碍以及全身血管组织转移性钙化，是终末期肾脏病(ESRD)患者发生心脑血管疾病及死亡率增高的重要原因[2]。目前临床上大多采用活性维生素D冲击对抗治疗SHPT，但治疗过程难免伴发高钙血症、钙磷乘积增高，进而全身性血管异位钙化进程加剧。既往针对高钙血症常联合使用降钙素或采用低钙透析液的方案。患者在联合药物治疗无效时最终仍只能接受甲状旁腺切除术。拟钙剂是最近引进我国治疗SHPT的一种新型药物，其能模仿细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用，增加钙敏感受体(CaR)的敏感性，降低iPHT同时降低血钙，抑制及减缓甲状旁腺肥大及增生[3]。本研究旨在探讨拟钙剂与降钙素在治疗继发性甲旁亢合并高钙血症患者的各自优势，为临床治疗慢性肾衰竭患者矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD)及防治心脑血管钙化提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2012年6月至2016年6月期间在我院肾内科收治且符合以下纳入和排除标准的维持性血液透析合并甲状旁腺功能亢进的慢性肾衰患者30例，所有患者在活性维生素D冲击治疗后出现高钙血症。纳入标准：①符合肾功能衰竭尿毒症期诊断标准，肾小球率过滤小于15 mL/min，血肌酐水平高于707 μmol/L，尿素氮28.6 mmol/L以上，需要维持性血液透析治疗；②符合继发性甲状旁腺功能亢进诊断标准，且达到活性维生素D冲击治疗指征，iPTH大于300 pg/dL；③在活性维生素D冲击治疗后出现高钙血症者，血钙浓度高于2.68 mmol/L。排除标准：①年龄在14岁以下，70岁以上；②严重的心、肺、消化功能异常，不能耐受试验者；③具有意识障碍、精神神经系统疾病不能配合本实验的患者；④iPTH大于1 500 pg/dL，内科保守治疗效果不佳，需接受甲状旁腺次全切除术。

1.2 研究方法

1.2.1 分组入选的30例患者根据随机数字表法分为观察组和对照组，每组15例。观察组中男性9例，女性6例；年龄33～57岁，平均(42.40±10.50)岁；原发性肾炎8例，多囊性肾3例，糖尿病肾病4例。对照组中男性8例，女性7例；年龄37～55岁，平均(43.30± 11.62)岁；原发性肾炎9例，多囊性肾1例，糖尿病肾病5例。两组患者的年龄、性别、透析时间、钙磷水平、甲状旁腺激素水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

1.2.2 治疗方法两组患者均血液透析2次/周，血液透析滤过1次/周，透析液钙浓度1.25 mmol/L，透析液流量为500 mL/min，血流量200～250 mL/min，透析时间4 h，均使用低分子肝素抗凝。对于SHPT均采用骨化三醇冲击治疗方案：iPTH介于300～500 ng/L之间者，每次2 μg，每周3次；iPTH介于500～1 000 ng/L之间者，每次3 μg，每周3次；iPTH介于1 000～1 500 ng/L之间者，每次5 μg，每周3次，均于透析日晚间口服。对于高钙血症观察组使用拟钙剂(西那卡塞)口服1次/d，每次30 mg。对照组给予降钙素(密盖息)注射液50 IU肌肉注射，前2周1次/d，第3、4周隔日1次，后每周2次。3个月后疗程结束。合并高磷血症者，在采用低磷饮食基础上口服碳酸镧治疗。

表1 两组患者的一般资料比较()

表1 两组患者的一般资料比较()

注：Ca，血钙；P，血磷；iPTH，甲状旁腺激素。

组别例数P男/女(例)年龄(岁) Ca (mmol/L)(mmol/L) iPTH (pg/mL)观察组对照组t/χ2值P值15 15 9/6 8/7 0.136＞0.05 42.40±10.50 43.30±11.62 0.064＞0.05 2.74±0.05 2.71±0.03 1.993＞0.05 2.06±0.29 2.24±0.36 1.325＞0.05 664.80±124.19 620.33±149.51 0.896＞0.05

1.2.3 检测指标应用自动生化分析仪检测治疗前后患者的血钙、血磷、血甲状旁腺激素；双能X线骨密度仪测量治疗后股骨颈骨密度值(BMD)；使用酶联免疫吸附法检测治疗后1型胶原N-端前肽(P1PN)、1型胶原交联C-末端肽(CTX-1)、骨型碱性磷酸酶(NBAP)水平。

1.2.4 钙化评分(CS)对研究对象行双手X光片、腰椎侧位及骨盆X线检查并进行钙化评分。参照Adragao等的方法进行钙化评分。两条线将骨盆X线平片分成4部分，水平线位于股骨头一切面，垂直线位于脊柱位置，双手正位片共分为4部分，先以双手各作为一部分，再以掌骨上方做水平线进行分隔；上腹部和下腹部以平L2、L3椎间隙分界。将上述部位划分为10个评分部位，每个部位有无钙化即为0或1分，最后钙化积分为0～10分。

1.2.5 不良反应治疗过程中注意观察记录药物相关不良反应。

1.3 统计学方法应用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，两样本均数比较采用t检验，两样本率进行比较采用χ2检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两者患者治疗后的骨代谢各参数比较治疗后，两组患者的血钙水平均有下降，但无组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。观察组患者的甲状腺旁腺水平低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组患者的NBAP、P1PN、CTX-1均明显低于观察组，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组患者的CS及BMD比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

2.2 两组患者的不良反应比较两组患者治疗过程中均未出现过敏、肝功能不全等严重不良反应，其中观察组治疗过程中出现恶心呕吐2例，腹泻1例、不良反应发生率为20.00%；对照组恶心呕吐1例、头晕1例，不良反应发生率为13.33%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.240，P＞0.05)。

表2 两者患者治疗后的骨代谢各参数比较()

表2 两者患者治疗后的骨代谢各参数比较()

组别观察组对照组t值P值例数15 15 Ca(mmol/L) 2.36±0.13 2.41±0.18 0.894＞0.05 iPTH(pg/mL) 306.13±89.35 376.73±46.46 3.013＜0.05 NBAP(U/L) 104.67±44.23 74.73±18.56 2.424＜0.05 CTX-1(pg/mL) 0.44±0.10 0.36±0.08 2.419＜0.05 P1PN(pg/mL) 74.06±14.58 62.66±12.50 2.673＜0.05 CS(分) 4.80±0.86 5.53±1.13 1.024＞0.05 BMD 0.76±0.13 0.80±0.09 0.980＞0.05

3 讨论

继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾功能衰竭患者的一种常见慢性并发症，其发生原因主要由于体内维生素D活化水平下降、钙吸收减少、磷排泄障碍所致[4]。以往只认识到这种失衡对机体电解质水平及骨代谢产生影响，但最近研究发现这种矿物质和骨代谢异常会加剧全身组织异常钙化及心脑血管硬化，最终导致严重的心脑血管事件发生，对患者预后转归及生活质量有着严重影响。此外，机体抑制和促进钙化的病理失衡，导致了骨钙化困难且发生全身性转移性的钙化。因此临床上认为应将继发性甲旁亢应按照多系统、多脏器疾病对待，并最终提出了慢性肾脏疾病矿物质及骨代谢紊乱(CKD-mineraland bone disorder，CKD-MBD)的概念[5]。由于维生素D活化水平下降是继发性甲状旁腺功能亢进的始动因素，故临床一直采用活性维生素D作为治疗继发性甲旁亢的主要用药[6]。临床应用中产生不可避免的发生高血钙及其他副作用，反使其成为转移性钙化的促进因素[7]。另一方面，甲状旁腺细胞上存在钙离子受体，可以感应到钙浓度的微小变化，并通过细胞内第二信使快速控制iPTH的分泌，从而严格的调控机体内的钙平衡[8]。但慢性肾衰竭患者身上钙离子受体蛋白及其mRNA表达均明显减少，甲状旁腺对钙的敏感性下降，因此需要更高浓度的钙才能抑制iPTH的释放。结果导致临床上使用活性维生素D治疗SHPT容易并发高钙血症的发生。由此可见单纯使用活性维生素D不能解决患者甲旁亢合并高钙血症的问题。使用活性维生素D联合降钙素治疗继发性甲旁亢可取得不错效果，但降钙素对于已出现自主腺体分泌的功能三发性甲旁亢治疗作用不佳，且动物来源的降钙素使用较容易出现过敏反应，注射剂型亦严重降低患者的依从性。

近年来研究发现一些化合物可以模仿细胞外钙对甲状旁腺细胞的作用激活钙离子受体限制iPTH分泌，被称为“拟钙剂”[9]。这类化合物可提高受体对钙的亲和力，通过反馈机制直接抑制iPTH的分泌，缩小自体分泌的腺体，降低血钙水平，改善肾性骨病并减少心脑血管意外事件发生，理论上是治疗继发性甲旁亢合并高钙血症的最适宜药物。但目前此药物在临床应用上国内外报道均比较少，欠缺成熟有效的治疗经验，与传统治疗药物方案比较存在哪些优点与不足尚不明确。本研究分别使用拟钙剂、降钙素联合骨化三醇治疗继发性甲旁亢合并高钙血症的血液透析患者，并进行治疗后组间比较。在各组基础水平一致的前提下，观察比较两组的Ca、iPTH、PIPN、CTX-1、NBAP、CS、 BMD等指标，结果发现两组治疗方案均能有效降低血钙水平，但组间差异无统计学意义。观察组的iPTH水平明显低于对照组(P＜0.05)，表明拟钙剂能更有效地抑制甲状旁腺体的增生及自主分泌，降低iPTH。而对照组的NBAP、PIPN、CTX-1相关骨代谢指标均明显低于观察组(P＜0.05)。推测与降钙素具有将破骨细胞转入静止状态，直接抑制骨质溶解破坏，促进成骨细胞生成新骨组织，并将钙储存于骨骼的作用有关[10-11]。研究还发现观察组维生素D组治疗后的Cs评分低于对照组，提示拟钙剂在减少全身组织转移性钙化并预防心脑血管硬化闭塞症的作用效果更佳。虽目前差异无统计学意义，但推测若能日后延长观察时间及增加观察例数很有可能得到阳性结果。本课题限于时间与条件限制，尚存在许多不足，希望在日后的研究中继续观察完善并延长观察时间。两组患者治疗过程中均未出现过敏、肝功能不全等严重不良反应，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

综上所述，拟钙剂及降钙素在治疗SHPT合并高钙血症患者中各具优势。拟钙剂在降低iPTH水平方面优势显著，对抑制肾衰竭患者心脑血管转移性钙化作用有潜在的开发前景，而降钙素在治疗肾性骨病和改善骨代谢方面效果更好，两者可以互补。

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Comparative study of calcimimetics and calcitonin in the treatment of the patients with secondary hyperparathyroidism combined with hypercalcemia.

LIU Yong-heng,HUO Shi-yin,HUANG Ming-zhi,YUAN Ma-heng.Zhongshan Hospital Affiliated to Guangdong Medical University,Zhongshan 528400,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo explore the similarities and differences between calcimimetics and calcitonin in the treatment of secondary hyperparathyroidism(SHPT)combined with hypercalcemia.MethodsA total of 30 patients with SHPT combined with hypercalcemiain,who admitted to our hospital and received the treatment of active vitamin D from June 2012 to June 2016,were selected and randomly divided into the two groups according to random number table method,with 15 cases in each group.The observation group received active vitamin D with calcimimetics,and the control group was treated with active vitamin D with calcitonin.The treatment course of the two groups were 30 days. After the treatment,the levels of serum calcium,blood phosphorus,intact parathyroid hormone(IPTH),N-terminal propeptide of type I collagen(P1NP),C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen(CTX-1),neonatal bone alkaline phosphatase(NBAP)were detected and compared.The bone mineral density(BMD)of the two groups was measured by dual energy X-ray absorptiometry,and the metastatic calcification scores(CS)of the two groups were calculated and compared.ResultsThe level of IPTH in the observation group was(306.13±89.35)pg/mL,which was significantly lower than(376.73±46.46)pg/mL in the control group(P＜0.05).PIPN,CTX,BAP in the control group were (0.36±0.08)pg/mL,(62.66±12.50)pg/mL,(74.73±18.56)U/L,which were significantly lower than(0.44±0.10)pg/mL, (74.06±14.58)pg/mL,(104.67±44.23)U/L in the observation group(P＜0.05).There was no significant difference between the two groups in CS and BMD(P＞0.05).ConclusionCalcimimetics and calcitonin have their own advantages in the treatment of SHPT with hypercalcemia.They both can effectively reduce the serum calcium.Calcimimetics has better performance in reducing the level of IPTH and calcification,and calcitonin has better performance in the treatment of renal bone disease and bone metabolism.

Calcimimetics;Calcitonin;Secondary hyperparathyroidism(SHPT);Hypercalcemia

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.011

R582+.1

A

1003—6350（2017）08—1239—03

2016-10-21)

刘永恒。E-mail：lyhiuen@126.com