肿瘤病人特殊医学用途配方食品的研究进展

田宏

摘要： 营养支持分为肠内营养（EN）和肠外营养（PN），肠内营养支持是肿瘤病人营养不良的重要治疗措施，可以明显改善术后的免疫状况。在临床营养支持中添加具有免疫调节功能或抑制肿瘤生长的特殊营养物质，可以限制肿瘤对某些营养物质的摄入。不同种类肿瘤病人需要根据各自特异性代谢机制和营养缺失制定特殊营养支持方案。特殊医学用途配方食品是一类针对疾病或特殊医学状况下人群使用的食品，本文总结了国内外特殊营养配方食品的标准和相关配套管理措施，为更好地认识国际范围内特殊医学用途配方食品发展状况提供参考。

Abstract： Nutrition support including enteral nutrition and parenteral nutrition. Enteral nutrition support is an important treatment of malnutrition in tumor patients. It can significantly improve the immune status after operation. In order to limit the intake of certain nutrition in tumor cells， we can add some special nutrients with affecting the growth of tumor and immune regulating function. Generally， according to specific metabolic mechanism and the condition of deficiency in nutrition， different kinds of tumor patients need to develop special nutritional support scheme. Food for special medical purposes is a kind of food that provides for those who are in the condition of disease or special medicine. To provide the reference of understanding food for special medical purposes better within the international scope， we summarized some standards and relevant management measures of special nutrient formulated food at home and abroad.

关键词： 肿瘤病人；肠内营养；特殊营养物质；特殊医学用途配方食品

Key words： cancer patients；enteral nutrition；special nutrition；food for special medical purposes

中图分类号：C91-06 文献标识码：A 文章编号：1006-4311（2017）14-0231-03

0 引言

近年来，我国恶性肿瘤死亡率不断上升，并趋近与世界较高水平，已成为我国居民生命健康的重大威胁。[1]有研究表明，癌症病患中有40%～80%都存在营养不良的问题[2]，而癌肿则会造成代谢失衡不断扩大，进而加重机体营养不良状况。再加上癌症病患在手术、化疗和放疗等治疗过程中机体受到影响，就会造成癌症恶病质，通常都会使病患出现贫血、厌食、低蛋白血症、进行性体重下降等问题。恶性肿瘤患者生理代谢的变化主要包括：第一，葡萄糖耐受量减少，胰岛素敏感性降低，进食后胰岛素释放减少，补充胰岛素又会造成蛋白分解速率下降。第二，骨骼肌蛋白加速丢失，分解的肌肉蛋白一部分被肿瘤摄取，其余用做糖异生前体或供肝脏合成急性相蛋白，导致整体蛋白质更新率提高，能量消耗加速，最终造成蛋白质热量营养不良，同时会削弱抗肿瘤治疗的耐受力。第三，体内脂肪减少，巨噬细胞在肿瘤的刺激下产生肿瘤坏死因子，加速内源性脂解速率，使脂蛋白活性被抑制，造成宿主无法完全氧化游离脂肪酸而出现高脂血症状，在饥饿状态下宿主的脂肪储备被大量消耗[3]。化疗是经过肿瘤手术后的病患為了控制癌细胞扩散所必需的一种辅助治疗手段。化疗虽然有效，但同时会对病患的正常组织细胞造成损伤，导致病患出现恶心、呕吐、腹泻、厌食症状，最终病患营养不良的状况进一步加重[4]。另外，化疗还会引发多种病发症，比如肝功能障碍、胃肠道粘膜炎症、口炎、咽喉炎等，许多患者都因此放弃治疗[5]。

营养是生命的物质基础，以往临床营养主要在患者普通饮食的基础上辅以肠外营养（PN），而忽视最符合生理代谢特征、简单易行又经济安全的肠内营养（EN）支持辅助治疗方法。肠内营养支持可以使代谢更符合生理过程，包括刺激消化液分泌，促进消化道蠕动，改善门静脉循环，在此基础上还能维持肠道屏障免疫功能，降低感染的机率[6]。肠内营养制剂有通用型与疾病特异型之分，通用型包括氨基酸型、短肽型、整蛋白型（TP）、含纤维素整蛋白型（TPF）、α-酮酸型；疾病特异型则包括糖尿病专用型 （TPF-D）、免疫增强型、整蛋白高能型（TPF-HE）[7]。

1 特殊营养物质在肿瘤病人中的应用

因为肿瘤造成的机体营养不良应该从营养底物方面重点加强日常营养，只为机体提供营养，不给或者少给肿瘤提供营养，使肿瘤逐渐 “饥饿”，也可以通过营养支持来增强机体免疫力，使机体有更多能量杀伤肿瘤细胞。通过控制某些营养物摄入，并添加影响肿瘤生长、具有免疫调节功能的特殊营养物质，即免疫营养。当前被广泛应用的几种特殊营养物质如下：

1.1 谷氨酰胺

在应激状态下，生物机体自身合成的Glu并不能满足其对Glu的需求量，有必要进行外源性补充。Glu可以大量地被体内高速增殖细胞摄取，如成纤维细胞、肿瘤细胞、免疫细胞、肠粘膜细胞等。因此，Glu是机体应激状态下的必需氨基酸。

Glu具有提高免疫组织抗肿瘤的作用。大鼠肉瘤模型中，添加Glu可使肿瘤生长减少40%，自然杀伤细胞活性提高30%[8]。此外，补充Glu能够提高机体对抗肿瘤治疗的耐受性，放化疗后肠粘膜上皮修复力，从而降低放化疗的并发症、死亡率[9]。强化Glu还能促进谷胱甘肽的合成，提高机体抗氧化力，减轻放化疗对身体的损伤。在选择使用Glu时还应遵循肿瘤病人生理状态的原则，对于无法进行肿瘤切除的病人，营养支持无必要，也无Glu支持的必要。对已切除肿瘤的患者而言，补充Glu能够对机体营养状况进行有效的调整，并提升放、化疗的耐受力。

1.2 精氨酸

非必需氨基酸中的精氨酸，在创伤、饥饿、应激状态下能够转化成必需氨基酸。对机体补充精氨酸，一方面可以加速肌肉蛋白质的合成，调整机体的氮平衡，同时也能有效地提高细胞自身的免疫功能。

从动物实验的结果中发现，外源性的补充精氨酸除了能降低化学性致癌物的致癌作用，還可以抑制肿瘤细胞的生长并阻止其在机体内的转移，避免肿瘤在机体内形成。但是有些人则认为，在某些啮齿动物中，精氨酸是肿瘤生长的必需氨基酸，对机体补充大量精氨酸，反而会促进动物肿瘤细胞增生。Park对乳腺癌病人的观察结果更加表明，摄入精氨酸的患者其肿瘤蛋白质合成率为25.6%，而对照组即未服用时仅为10.0%，这个数据表明了精氨酸能使肿瘤蛋白质加速合成[10]。在精氨酸对肿瘤的影响条件中，肿瘤本身的抗原性是不可缺少的因素。抗原性强则抗瘤，反之弱则促瘤[11]。即便如此，营养不良病人的免疫功能由于其NK细胞的活性受到抑制，但提供精氨酸则能够提高脾细胞的有丝分裂能力、增加胸腺的重量以及NK细胞的活性。因而，通过精氨酸非特异性免疫调控作用，可以改善营养不良宿主的免疫力，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

1.3 ω-3脂肪酸

ω-3PUFA主要存在于海洋鱼油中，以DHA（docosahexaenoic acid）和EPA（eicosapentaenoic acid）的形式存在。ω-3 不饱和脂肪酸（PUFA）的代谢产物为三烯酸环氧化物和五烯酸脂氧化物，这些物质通过竞争性抑制方式影响花生四烯酸代谢，减轻机体炎性反应，保护免疫系统免受损害，所以ω-3 PUFA是有效的免疫营养素[12]。在细胞水平上，ω-3PUFA诱导的改变持续更久，停用10周后，其对炎症细胞因子及PGE2的抑制作用依然存在。

以大鼠为实验对象，给实验组饮食中添加总能量40%的鱼油（等氮等热量），大豆油组对照，在第6周时植入肿瘤细胞，饲喂7周发现鱼油实验组肿瘤明显小于对照组。鱼油对肿瘤的抑制作用有以下三种解释：改变肿瘤的细胞膜结构，促进肿瘤细胞对宿主防御的敏感性；增强宿主抗肿瘤细胞的防御机制；影响免疫细胞群的磷脂，减少前列腺素E2生成量，从而影响TNF、 IL-2、干扰素等细胞因子的功能[13]。

1.4 蛋氨酸

蛋氨酸也叫做甲硫氨酸，S-腺苷蛋氨酸的前体物质，S-腺苷蛋氨酸广泛参与体内的生物化学反应，有转硫基、转甲基、和氨基丙基化作用，其中转甲基作用与肿瘤细胞的转移能力相关。缺乏蛋氨酸时，恶性肿瘤细胞增生能力受到抑制，对宿主细胞而言并无明显的影响。

有研究显示，荷瘤动物在接受抗肿瘤化疗的同时，对其注射缺乏蛋氨酸的氨基酸溶液能使肿瘤细胞数明显减少[14]。

2 不同种类癌症患者的营养治疗

2.1 肝癌

在我国原发性肝癌患者中，有90%左右还同时并发肝硬化。在这其中，肝硬化的营养不良可导致脂肪和肌肉的储备减少，并且伴有机体免疫功能的下降。更为突出的表现是腹腔积液、低蛋白血症、电解水质以及酸碱失去平衡，严重的可导致肝性脑病及肝肾综合征的病变；与此同时，肝硬化门脉高压能够导致胃肠道黏膜的水肿和黏膜屏障的功能降低，手术后易使肠道黏膜萎缩、肠道内细菌和内毒素的移位，更加严重的则可以引发多器官功能性障碍综合征[15]。

肝癌患者术后会存在糖、脂肪、蛋白质三大营养物质以及胆酸、电解质代谢障碍。主要表现为能量利用受阻，对葡萄糖的代谢速率降低，肝脏能量储备减少，手术引起机体糖耐受差和胰岛素抵抗，因此相对于常规的热量或高热量，低热量静脉营养支持更能改善患者术后蛋白质分解代谢[16]。肝癌术后选择合理的营养支持方式有助于帮助机体恢复、改善患者的营养不良。另有文献记载患者采用完全肠外营养支持会导致肠外营养相关性肝损害，表现为胆汁淤积、肝脏酶学升高、胆红素代谢障碍，并可诱导肝脏脂肪变性，导致肝硬化。对于长期接受肠外营养支持的肝癌患者来说，术前本身就存在不同程度的肝功能障碍，胆汁淤积又加重了肝功能负担[17]。赵建军等将212例原发性肝癌合并肝硬化患者随机分成普通热量肠外营养组（PN）、低热量肠外营养组（HPN）、低热量肠内营养组（HEN）。其研究结果发现，相对于其他组别，HEN营养支持方式能更好地提升肝脏合成蛋白能力、恢复患者胃肠道功能、降低并发症发生率、改善淤胆状态[18]。

在研究对肝癌术后患者细胞免疫状态影响的过程中，徐洋[19]等人给予接受胃肠外营养（PN）患者营养支持中提供精氨酸（Arg）和谷氨酰胺（Glu）的添加，将患者随机分为4组：A组单给予PN，B组给予含有Arg的PN，C组给予含有Glu的PN，D组给予含有Arg和Glu的PN。实验发现，添加Arg和Glu的PN可以明显提高机体的免疫水平，联合Arg、Glu的PN要优于单用Arg或Glu的效果。周忠信[20]等人单方面添加Arg的实验也表明，常规PN不能纠正肝癌术后的细胞免疫抑制状态， 但PN 添加Arg则可促进 CD4+的T淋巴细胞亚群和 NK 细胞增加，IL-2 和 IFN-r 生成增加，能上调肝癌术后细胞免疫。

2.2 肺癌

含铂联合方案对于晚期肺癌患者来说是一种常见的的化疗方式，顺铂等化疗药物引发患者消化系统严重的不良反应，加上患者在荷瘤状态下炎症因子以及肿瘤细胞本身的副产物导致机体耗能增加、蛋白质分解亢进，导致患者热量、营养素摄入不足，尤其是氮的摄入，肺癌患者常常表现为严重的营养不良和恶病质。

罗艺侨[21]详细阐述过营养支持对肺癌患者的影响。在化疗期间给予肺癌患者营养支持能够提高化疗期间的耐受力，使患者身体达到最佳状态更快恢复免疫功能。营养支持能够提高治疗完成率、降低感染率、减轻化疗造成的副作用、提高肺癌患者对化疗的耐受力、辅助化疗疗效。

肺癌治疗患者的营养状况、免疫功能均处于不同程度低下。邱小文[22]在实验中对实验组使用了精氨酸、核苷酸和ω-3不饱和脂肪酸的免疫增强型营养素配方与标准营养组进行对比。数据显示，实验对象肺癌患者在化疗前后均有免疫功能低下，而免疫营养增强组化疗后3、8d血清IgG浓度显著高于标准对照组；免疫营养增强组化疗后8d的血清前清蛋白浓度，较对照组有显著增高，表明免疫增强营养剂能够提高肺癌化疗患者的免疫功能。ω-3多不饱和脂肪酸可促进前列腺素E2向前列腺素E3的转化，前列腺素E3能减少机体的免疫抑制反应。精氨酸可增强巨噬细胞毒性，促进T-细胞增殖，并具有增强自然杀伤细胞的细胞毒性和淋巴因子激活杀伤细胞等作用[23]。

2.3 胰腺癌

随着我国居民生活条件的改善，饮食结构的改变，胰腺癌发病率逐年增加。胰腺癌作为腹部外科治疗中较为复杂的疾病，其术后并发症发生率高、消化道恢复困难、生存率低[24]。部分患者还会具有恶病质征象，表现为厌食，进行性体重下降、低蛋白血症、贫血等等。Falconer等发现33%患者胰腺癌患者处于高代谢状态，机体的能量消耗与体重丢失呈明显正相关[25]。研究显示，几乎所有患者入院时都存在不同程度营养不良，大多数病人因梗阻性黄疸而造成多脏器的功能异常。

由于胰腺癌病人常为高龄人群，手术创伤大、时间长、失血量大、并发症发生率高，并伴有一定程度的营养不良和生理功能障碍，手术后长时间内无法正常进食[26]。Gianotti等报道，胰十二指肠病人切除术后接受免疫增强肠内营养支持能明顯降低并发症发生率、缩短住院时间、改善病人免疫功能[27]。因此，对于已处于中等程度以上营养不良的胰腺癌患者，应给予围手术期临床营养支持。但由于胰腺癌病人常存在胆汁和胰液分泌不足状况，临床应选择多肽类或要素型肠内营养制剂。

3 总结与讨论

肿瘤病人的营养不良会增加发病率、致死率。80%病人其能量消耗高于正常值的110%，有研究发现，癌症病人发生恶病质的原因常常来源于机体代谢率增高，由于癌症病人机体会发生一系列耗能反应，包括三羧酸循环增加，葡萄糖转化为脂肪增加，糖元合成增加，蛋白质转化增加，脂解作用增强，所以机体代谢率增高。

分析不同肿瘤病人发病机制和营养缺乏特征，深入理解特殊营养元素在肿瘤病人营养支持中的作用机理是至关重要的，对症下药才能有效纠正肿瘤病人营养不良状况、采用合理的营养素输入途径。同时，比较国内外对于特殊营养配方食品的标准和相关配套管理措施，有益于更好地认识和理解该类食品在全球范围内的发展状况。

参考文献：

[1]World Health Organization Cancer incidence mortality and survival by site for 14 regions of the world[R]. Geneva Global Programme on Evidence for Health Policy Discussion Paper 2001.

[2]Cliffood C， KramerB. Diet as risk and therapy for cancer Med Clin， 1993， 77 ： 732.

[3]孙秀发.临床营养学[M].科学出版社，2004：302-304.

[4]朱德芹.癌症患者的营养支持[J].实用医科杂志，1999，15（8）：622-623.

[5]陈金风，李红.癌症化疗患者消化系统症状观察及饮食护理对策[J].实用护理杂志，2001，17（1）：42-43.

[6]McClave SA， Heyland DK. The physiologic response and associated clinical benefits from provision of early enteral nutrition[J]. NutrClin Pract， 2009， 24（3） ： 305-315.

[7]沈敏跃，陈军.中国肠内营养制剂分类研究[J].中华普通外科学文献：电子版，2010，4（2）：144-146.

[8]Fahr MJ， Kornbluth J， Blossom S， et al. Glutamine enhances immunoregulation of tumor growth. JPEN J Parenter Enteral Nutr， 1994， 18（6） ： 471.

[9]朱维铭，黎介寿，李宁，等.放化疗术后肠粘膜损伤的治疗[J].中国实用外科杂志，2001，21（12）：723.

[10]Park KG， Heys SD， Blessing K， et al. Stimulation of human breast cancers by dietary L-arginine. Clin Sci Colch， 1992， 82（4）：413.

[11][13]曹伟新.特殊营养物质在肿瘤治疗中的作用.见：吴肇汉主编.实用临床营养治疗学[M].上海：上海科学技术出版社，2001： 328.

[12]Tashio T. N-3 polyunsaturated fatty acids in pharmaconutrition and immunonutrition. J Gastroenterol， 2000， 35（Suppl） ： 1224.

[14]Goseki N， Yamazaki S， Shimojyo K， et al. Synergistic effect of methionine-depleting total parenteral nutrition with 5-fluorouracil on human gastric cancer： a randomized， prospective clinical trial. Jpn J Cancer Res， 1995， 86（5） ： 484.

[15]胡青钢，郑启昌.肠内营养对肝功能受損病人术后肠粘膜屏障的影响[J].肠外与肠内营养，2002，9（1）：1-6.

[16]王伟，郑燕生，陈荣，等.低热量肠内营养或肠外营养支持对原发性肝癌术后患者营养和免疫功能影响的比较-----附80例报告[J].新医学，2009，40（3）：176-178.

[17]谢钢，李运景.全胃肠外营养长期应用引起的肝损害[J]. 药物不良反应杂志，2007，9（5）：335-338.

[18]赵建军，毕新宇，黄振，等.不同营养支持治疗方式对肝癌术后恢复的前瞻性对照研究[J].医学研究杂志，2014，43（4）.

[19] 徐洋，夏俊，方丽华，等.添加精氨酸和谷氨酰胺的胃肠外营养对肝癌术后患者细胞免疫状态的影响[J].中国生化药物杂志，2011，32（1）：63 -65.

[20]周忠信，张泷娟，黄晓卉，等.胃肠外营养添加精氨酸对肝癌术后患者细胞免疫功能的影响[J].南方医科大学学报，2007，27（7）：1094-1096.

[21]罗艺侨，朱江，等.肺癌患者化疗期间联合营养支持治疗的研究进展[J].中国肿瘤杂志，2014，17（12）：865-869.

[22]邱小文.肠内免疫增强型营养对肺癌化疗患者的影响及护理[J].解放军护理杂志，2004，21（3）.

[23]柏屏，彭南海，徐军华，等.胃癌术后早期肠内营养支持的护理[J].解放军护理杂志，2003，20（7）：12.