活性维生素D浓度与2型糖尿病肾病的相关性研究

岳荣荣+李子玲

[摘要] 世界卫生组织预测到2030年，约有3亿6 600万人将被诊断为糖尿病，微血管病变是长期高血糖所致的结果，在多个器官呈进行性改变，糖尿病肾病是其中的一种。糖尿病肾病的发展涉及多种机制，如肾小球血流动力学改变引起肾脏病变，氧化应激，炎症反应和纤维化等。在糖尿病患者中，糖尿病肾病（DN）已成为终末期肾病（ERSD）发生和死亡的重要原因。活性维生素D一直以来作为钙磷及骨代谢的调节剂，但近年来众多的研究表明1，25-二羟维生素D3发挥了对肾脏的保护作用，这种保护作用超越了其调节矿物代谢的经典模式。该文就活性维生素D浓度与2型糖尿病肾病的相关性研究作一综述如下。

[关键词] 1，25-二羟维生素D3；2型糖尿病；糖尿病肾病

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2017）01（a）-0081-02

Research on Correlation between Active Vitamin D Concentration and Type 2 Diabetic Nephropathy

YUE Rong-rong， LI Zi-ling

1.Inner Mongolia Medical University， Hohhot， Inner Mongolia， 010110 China；2.Department of endocrinology， Third Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， 014010 China

[Abstract] WHO predicts that there are 366 million people diagnosed with diabetes in 2030， the microvascular disease is a result caused by long-term hypertension， the development of diabetic nephropathy involves in multiple mechanism， such as renal disease caused by the glomerular hemodynamics change， oxidative stress， inflammation reaction and fibration， in patients with diabetes， DN has been the important cause of occurrence of ERSD and death， and active vitamin D has always been the regulator of calcium phosphorus and bone metabolism， but multiple researches in recent years showed that 1， 25- dihydroxycholecalciferol D3 played a protection role in renal， and the paper elaborates the correlation between active vitamin D concentration and type 2 diabetic nephropathy.

[Key words] 1， 25- dihydroxycholecalciferol D3； Type 2 diabetes； Diabetic nephropathy

1 1，25（OH）2D3的概述

維生素D是一种脂溶性羟基衍生物，主要表现为维生素D3和维生素D2两种形式[1]，其主要来源是皮肤细胞中的7-脱氢胆固醇在特定波长的阳光紫外线催化而成，此外维生素D3可以在食物来源，包括鱼类，鸡蛋，牛肉，和扁平，而维生素D2可以在食用蘑菇和苜蓿发现。1，25-二羟维生素D3（1，25（OH）2D3）主要在肾脏合成，但同时可在富含1α-羟化酶的前列腺、乳房、巨噬细胞、平滑肌细胞、胰岛B细胞，胃肠道和皮肤等靶组织细胞如中合成。1，25（OH）2D3通过与靶组织细胞内的维生素 D受体（VDR）结合，激活多种转录因子进一步发挥生物学效应。

2 1，25（OH）2D3与糖尿病

维生素D缺乏与多种慢性病的发生相关，有报道称维生素D缺乏可损害胰岛素分泌，同时增加肝脏胰岛素抵抗，补充维生素D可通过调节AMPK通路介导的钙调素和/或Akt / Notch信号，或通过对内质网应激的间接影响，调节肝脏的胰岛素抵抗，从而减少糖尿病的严重程度。近期2项大型前瞻性队列研究表明1，25-二羟维生素D3浓度和2型糖尿病的患病率及血糖调节稳态[2]呈负相关，Mendelian随机对照研究表明1，25-二羟维生素D3和2型糖尿病之间是否存在因果关系尚无明确定论[3]，同时也有研究表明增加1，25-二羟维生素D3的浓度反而会升高空腹血糖、2 h血糖、糖化血红蛋白，同时降低胰岛β细胞功能，从而增加空腹血糖调节受损及2型糖尿病患病的几率[4]。

2.1 调控RAS素系统

肾脏是维生素D作用的基本靶器官，肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活是糖尿病肾病发展的重要致病机制之一。Li等研究表明在VDR基因敲除的小鼠模型中可见血浆肾素活性和血浆血管紧张素II浓度有显著升高，同时一个缺乏1α-羟化酶的小鼠模型也表现出RAS活性表达增强。大量的动物试验研究表明[5]VDR激活剂1，25-二羟维生素D3可负调节肾素的表达，实现对RAS系统的负反馈调控。Pietro Ravani等研究发现活性维生素D水平与肾小球率过滤呈正相关。

2.2 保护足细胞

足细胞损伤是糖尿病肾病早期重要的分子病理特征，同时是蛋白尿形成及肾小球硬化的重要因素之一，1，25-二羟维生素D3可通过抑制MCP-1的表达，减少足细胞损伤，有研究[6]发现在 DM 大鼠中补充活性维生素D可抑制肾脏中TRPC6的表达，从而可见肾脏病理损伤包括电镜下所见的肾小球基底膜厚度及足突融合程度较DN组明显减轻，而且尿蛋白量明显降低，发挥了对肾脏的保护作用。

2.3 抑制炎性因子、调节免疫反应

炎性细胞浸润是糖尿病肾病常见的病理特征，巨噬细胞是促进炎性因子产生和肾小管间质纤维化的重要介质。M1型巨噬细胞诱导产生IL-1、IL-12等炎性因子，进一步加重肾损伤。M2型巨噬细胞具有抑制炎症反应，促进组织重塑的作用，最终促进肾脏功能的恢复[7]。在糖尿病肾病早期，维生素D抑制M1型巨噬细胞浸润，后期促进M2型巨噬细胞表达[7]，经过维生素D的治疗后，M1表型标志的炎性因子减少，M2表型的的因子增加，证明了维生素D具有在高血糖状态下诱导M1型巨噬细胞转化为M2型的作用，从而减缓糖尿病肾病的进展。

3 1，25（OH）2D3在DN中应用

糖尿病肾病患者广泛缺乏维生素D，补充活性维生素D后不仅可以降低多种生化指标参数，还可以减少蛋白尿，目前还未有任何明显的不良反应报道[8]。NHANESⅢ研究表明对于维生素D充足的患者，1，25（OH）2D3，尿白蛋白 / 肌酐，尿 MCP-1 / 肌酐没有显著变化。维生素D缺乏的2型糖尿病肾病患者在给予胆骨化醇治疗后可以显著降低UACR，UACR在予活性维生素D3治疗后的最初2个月下降最明显，同时伴有 25（OH）2D3的浓度均有明显上升，但治疗效果并未维持到4～6个月。

4 结语

糖尿病肾病致残及病死率高，且终末期患者生活质量受到严重影响，已成为严重威胁健康的公共卫生问题。有研究表明活性维生素D缺乏和不足可加速2型糖尿病并发症的进展；而2型糖尿病患者同时又由于严格的饮食控制、维生素D从食物中摄入的减少将加重活性维生素D缺乏。目前已有大量的数据表明活性维生素D具有确切的肾脏保护作用，但大剂量的活性维生素D引起的高钙血症等问题一直是人们所担心的，但同时有报道，患者在肝肾功能正常的情况下连续应用6个月生理剂量的活性维生素D，其尿钙值的测定值是在安全范围内的，不易引起泌尿系结石[9]。在动物试验中发现激活维生素D受体具有抗炎及减少蛋白尿的作用，在VITAL III 期试验中表明对排泄白蛋白尿的2型糖尿病患者给予帕里骨化醇 2 μg/d的治疗会降低白蛋白尿的排泄，然而一些患者耐受性差，能否通过补充活性维生素D延缓糖尿病肾病的进展尚需进一步临床研究证实。

[参考文献]

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[6] 宋志霞，郭銀凤，周敏，等，活性维生素D3通过抑制 TRPC6 表达发挥糖尿病肾病的保护作用[J].东南大学学报，2014，33（6）：683-690.

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[8] Xu L， Wan X， Huang Z，et al. Impact of vitamin d on chronic kidney diseases in non-dialysis patients： a meta-analysis of randomized controlled trials[J].PLoS ONE，2013，8（4）：61387.

[9] 张楠楠，郝艳华.长期使用活性维生素 D 安全性的相关性研究[J].中国骨质疏松杂志， 2013，19（7）：707-709.

（收稿日期：2016-09-22）