感兴趣区的选择对周围型肺癌CT灌注参数的影响

顾晓雯

崔 磊1 CUI Lei

阮席武1 RUAN Xiwu

尹剑兵1 YIN Jianbing

汤卫霞1 TANG Weixia

朱建峰1 ZHU Jianfeng

感兴趣区的选择对周围型肺癌CT灌注参数的影响

顾晓雯1,2GU Xiaowen

崔 磊1CUI Lei

阮席武1RUAN Xiwu

尹剑兵1YIN Jianbing

汤卫霞1TANG Weixia

朱建峰1ZHU Jianfeng

CT灌注是近年来新出现的一种功能影像学成像技术，其在肺部的应用逐渐成为研究热点，主要包括肺结节的良恶性鉴别[1-2]、肺癌的病理分型[3]、与肺癌血管内皮生长因子及微血管密度的关系[4]、肺癌的疗效评估[5-8]等。但综合既往研究发现，CT灌注中感兴趣区（ROI）选取及所得灌注参数在临床应用中的结果参差不齐，缺乏统一的标准。如在肺癌的疗效评估研究中，Hwang等[5]采用在肿瘤最大层面勾画肿瘤实性成分尽可能大的圆；Li等[6-7]采用全肿瘤体积法；而Wang等[8]采用肿瘤最大层面勾勒边界或最大层面画椭圆法。因此，CT灌注评估肺癌疗效的灌注参数不尽相同，ROI的选取可能是一个很重要的影响因素。目前，CT灌注在肺癌方面的重复性研究报道比较少见。本研究拟探讨不同ROI所得灌注参数的可重复性情况，同时比较不同ROI的可靠性，为临床选择合适、有效的ROI提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2013年9月—2015年4月于南通大学第二附属医院（南通市第一人民医院）行CT灌注检查并经病理证实为周围型肺癌的患者37例，其中男25例，女12例；年龄47～79岁，平均（67.3±7.5）岁。肿瘤最大径≤2.88 cm 14例，＞2.88 cm 23例。腺癌22例，鳞状细胞癌7例，小细胞癌4例，大细胞癌1例，腺鳞癌3例。纳入标准：①检查前未行手术、化疗或放疗；②无对比剂过敏；③临床资料完整；④配合检查；⑤CT灌注所得图像无明显呼吸运动伪影。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者于检查前均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens 64层螺旋CT扫描仪，所有患者检查前4～6 h禁食，取患者仰卧位，两臂上举抱头。首先自胸廓入口到肺下界膈面行全肺常规平扫，通过平扫图像选定病灶的最大层面为动态扫描中心层面，然后以其上下相连的4层作为灌注扫描的靶层面。灌注扫描参数：管电压120 kV，管电流100 mA，螺距1.2。对比剂注入即开始扫描，扫描时间50 s。重建层厚7.2 mm，矩阵512×512，z轴覆盖范围2.88 cm。采用高压注射器经肘静脉团注碘普罗胺（370 mgI/ml）50 ml，注射速度为5.0～6.0 ml/s，随后以相同速度推注50 ml生理盐水。

1.3 图像处理及分析 将扫描所得原始数据传至MMWP工作站，采用VPCT Body软件进行分析。将原始图像导入Lung Tumor应用模式，首先对图像进行软件自带的运动伪影校正，将阈值设置为－50～150 HU。然后以胸主动脉（若层面太高未涉及胸主动脉，则选用颈总动脉等胸主动脉的分支代替）作为参考动脉，在其中央画圆形ROI以获得时间-密度曲线（time-attention curve，TAC），最后自动生成最大密度投影（MIP）及一系列灌注伪彩图，包括血流量（blood fl ow，BF）图、血容量（blood volume，BV）图、Patlak血容量（Patlak blood volume，PBV）图、平均通过时间（mean transport time，MTT）图、表面通透性（permeability surface，PS）图等。找到肿瘤所在层面，画取病灶ROI。

病灶ROI选择方法：①最大面积勾勒法（maximum area of ROI，ROIm）。在MIP上确定肿瘤的最大层面，然后采用不规则曲线沿结节边缘包绕整个病灶，避开钙化、肺血管、伪影及肿瘤外组织如肺不张等（图1）。②最大面积画圈法（round of ROI，ROIr）。在MIP上确定肿瘤的最大层面，然后采用画圈法勾画肿瘤的最大实性成分，避开坏死、钙化、肺血管、伪影及肿瘤外组织如肺不张等（图1）。③仿体积法（volume of ROI，ROIv）。参考方法①，勾勒每一层面的面积。

2名观察者（1名具有3年CT扫描经验的技师为观察者a，1名具有3年CT阅片经验的诊断医师为观察者b）分别独立测量并记录不同ROI下所得灌注参数值，ROIv需计算其平均值。每位测量者均测量2次，间隔2周。测量前2名观察者经协商达成一致标准，包括测量的窗宽350 HU，窗位40 HU。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件，对数据进行正态分布及方差齐性检验，并对3种不同ROI所得灌注参数进行方差分析。观察者间及观察者内一致性检验采用组内相关系数（intraclass correlation coef fi cient，ICC），ICC＞0.75提示一致性良好；此外，使用 Bland-Altman分析评估测值点分布情况。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察者内及观察者间一致性评估 观察者a、b前后2次测得不同ROI下灌注参数均表现为极高的一致性（ICCa：0.7794～0.9976，ICCb：0.8039～0.9925），观察者内一致性见图2A、B（以ROIm所得BF为例），显示观察者内具有较好的一致性。此外，测量者间无论何种ROI也表现为较高的一致性（ICC：0.8147～0.9724），观察者间一致性见图2C（以ROIm所得BF为例）。

2.2 3种ROI之间灌注参数的比较 鉴于3种ROI所得灌注参数无论观察者间及观察者内均表现为较高的一致性，故选取观察者a第一次测量所得数据进行3种ROI所得灌注参数差异性比较，方差齐性检验显示BF、BV、PBV、PS、MTT所得P值分别为0.244、0.502、0.952、0.340、0.642，提示方差齐（P＞0.1）。方差分析结果见表1，提示这3种ROI所得灌注参数之间差异无统计学意义（P＞0.05）。但通过比较3种ROI所得灌注参数“一致限（limits of agreement，LoA）”发现，ROIr所得灌注参数除PS的LoA较ROIv小，其余灌注参数均较另两者ROI大，见表2。

3 讨论

3.1 CT灌注的基本原理及技术进展 CT灌注是近年来出现的一种功能影像学成像技术，在对病灶进行连续动态靶扫描后，可通过后处理产生所选ROI的一系列定量化灌注参数，包括BF、BV、PBV、PS、MTT等。这些灌注参数均可量化反映组织或器官的灌注状态，间接显示扫描区域的功能信息。

图1 男，79岁，右肺下叶腺癌。A～F分别为病灶最大层面的MIP、BF、BV、PBV、MTT、PS图像，在MIP（A）上勾勒病灶边界（避开钙化、肺血管、伪影及肿瘤外组织如肺不张等），即ROIm，BF、BV、PBV、MTT、PS的图像（B～F）联动复制所画ROIm；G～L亦为病灶最大层面的MIP、BF、BV、PBV、MTT、PS图像，在MIP（G）上采用画圈法画取肿瘤的最大实性成分（避开坏死、钙化、肺血管、伪影及肿瘤外组织如肺不张等），即ROIr，BF、BV、PBV、MTT、PS的图像（H～L）联动复制所画ROIr

图2 观察者一致性的Bland-Altman 图，横轴代表2次BF 值的均值， 纵轴代表2次BF 值的差值。实线代表差值的均值，虚线代表差值的95% 可信区间。A.观察者a 选择ROIm所得关于BF的观察者内一致性的Bland-Altman 图；B.观察者b 选择ROIm所得关于BF的观察者内一致性的Bland-Altman 图；C.观察者a与观察者b选择ROIm所得关于BF的观察者间一致性的Bland-Altman 图

虽然CT灌注参数的获得是通过对选定层面进行连续动态靶扫描，但既往文献报道的同层动态扫描方法并非真正意义上的连续动态扫描，而是在增强后以较长的间隔时间对病灶的最大层面进行多次扫描[9]，该法存在数据采集的盲点，即如果病灶到达强化峰值的时间恰好在扫描间隔时间内，则会造成病灶强化不明显的现象，这对病灶的显示极为不利。近年来，随着CT设备的发展，尤其是4排、16排、64排等多排螺旋CT的出现，其扫描速度、时间分辨率有了明显提升，基本实现了同层连续动态扫描，使数据的采集具有连续性；此外，多排探测器在z轴方向的覆盖面增大，可实现CT灌注对整个病灶的容积扫描[7]；这对于不均质病灶尤为重要，避免了以偏概全的假象，大大提高了数据测定的准确性。

3.2 影响灌注参数可重复性的因素 CT灌注所得参数的可重复性受多种因素的影响，主要分为内源性因素及外源性因素[10]。内源性因素包括患者的心输出量、屏气状态、肿瘤血流灌注的异质性[11]等；外源性因素主要是测量者的差异。本研究中，由于针对病灶只扫描了一次，因此患者的心输出量、屏气状态对观察者间及观察者内的重复性影响不大，与此相关的，主要是观察者对ROI的选择及肿瘤血流灌注的异质性。

3.3 ROI的选择对可重复性影响的分析 目前国内关于ROI的选择在肺癌方面的重复性研究报道比较少见。魏松宇等[12]研究了最高灌注区、高灌注区均值和最大层面全肿瘤区域3种ROI下所得灌注参数的可重复性，虽然高灌注区能够反映肿瘤的血管功能状态，但病灶高灌注区的识别受观察者主观影响较大；此外，病灶内部血管分布不均导致高灌注区的形态各异，这加大了病灶高灌注区的勾勒难度，故临床上较少应用。初金刚等[13]研究了最大层面全肿瘤法、最大层面圆形固定面积法（0.2 cm2）和最大层面圆形固定面积均值法这3种ROI选择方法，固定面积法虽然简便，但是选定的面积太小不能反映病灶的整体；选定的面积太大又无法避开中央的坏死区域。马恩森等[14]就固定面积法作了改进，提出将固定面积设置为60 mm2和120 mm2，同时考虑到肿瘤内血管分布的差异性，又对病灶的中心及边缘进行了分组研究。上述方法均只针对病灶的最大层面进行了分析研究。而鉴于肿瘤内部新生血管分布的不均匀性[11]，理论上对整个病灶进行一个仿体积测量其结果更为可靠，更能体现病灶的微血管状态。但实际临床上对ROI的选择参差不齐，缺乏统一的标准。

表1 周围型肺癌患者3种ROI选择方法所得灌注参数差异性比较（±s）

表1 周围型肺癌患者3种ROI选择方法所得灌注参数差异性比较（±s）

ROI选择方法 BF[ml/（100 ml·min）]BV（ml/100 ml） PBV（ml/100 ml） PS[ml/（100 ml·min）]MTT（s）ROIm 31.57±18.34 7.11±3.28 8.03±6.06 31.03±14.12 7.61±3.99 ROIr 33.80±23.43 7.26±3.70 7.21±4.78 29.57±13.84 7.90±4.32 ROIv 30.20±16.75 6.90±2.87 8.14±6.45 31.60±16.59 7.41±3.63F值 0.254 0.112 0.085 0.480 0.195P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 周围型肺癌患者3种ROI选择方法所得各灌注参数的LoA范围

本研究采用ROIm、ROIr和ROIv3种ROI，既兼顾目前临床常用的ROI方法（ROIm、ROIr），又兼顾肿瘤内部异质性的影响（ROIv），即首次将ROIv与最大层面的相关ROI进行比较。结果显示无论是ROIm、ROIr还是ROIv，其所得的灌注参数在观察者内及观察者间均显示较高的一致性，其可能原因：①本研究选取的肺癌均为周围型肺癌，与正常肺组织分界相对明显，且没有肺不张等周围组织的干扰，勾勒边界比较方便；②本研究采用的层厚是7.2 mm，相对比较宽，不同层面之间变化比较大，故在选择最大层面上存在分歧比较小；③本研究纳入的37例患者肿瘤直径为16.70～80.48 mm，虽然大小参差不齐，但是发生坏死的比较少（病理证实），而且有坏死的部分在伪彩图上显示比较清晰，这可能是ROIr重复性高的原因。

3.4 3种ROI选择方法所得灌注参数的差异性分析 鉴于肿瘤内部新生血管分布的不均匀性[11]，本研究比较了3种不同ROI选择方法所得灌注参数的差异性。理论上ROIr由于摒弃了坏死成分，其应表现为高灌注状态；但本研究显示3种ROI选择方法所得灌注参数差异无统计学意义（P＞0.05），其可能原因为：①本研究纳入的37例患者病灶发生坏死的比较少；②由于z轴的限制，ROIv没有实现真正意义上的容积灌注扫描，尤其是一些特别大的肿瘤，只利用了其中间4层，因此与单层ROIm差别不大。

此外，本研究比较了3种ROI选择方法所得灌注参数的稳定性，结果显示ROIr所得灌注参数除PS的LoA值较ROIv小，其余灌注参数均较另2种ROI大，提示ROIr所得结果稳定性较差。这与观察者的随意性有关，由于观察者每次进行ROIr时需要对坏死有一个主观判断，而ROIm与ROIv只需勾勒病灶的边界，在不存在肺不张等外界干扰的情况下，主观随意性相对较小。而ROIv的PS稳定性相对较差，这可能与病灶的容积效应有关。肺癌的血供在外周比较丰富，而且肺癌的新生血管不成熟，内皮血管连接不紧密，基底膜常断裂或缺如，因此肺癌外周的PS比较高，而肺癌周围的正常肺组织血供较少，且肺组织的血管比较成熟，故PS较低。在勾勒边界时极易受容积效应的影响，加之ROIv要求勾勒边界的层面比较多，最终导致PS不够稳定。

本研究由于z轴的限制，对于直径较大的肺癌未能实现全肿瘤灌注，造成部分肿瘤区域丢失；而直径较小的肺癌，完成了全肿瘤扫描。原则上应按z轴覆盖范围的大小进行分类评估，将肿瘤＞2.88 cm分为一组，反之分为另一组。但是由于本研究样本量偏少，而且机器设备层厚稍厚等限制了分组研究的进行。

总之，周围型肺癌不同ROI选择所得灌注参数具有很好的可重复性，有利于低年资医师对CT灌注的处理。此外，ROIm、ROIr与ROIv所得灌注参数差异虽无统计学意义，但ROIm与ROIv所得灌注参数较ROIr相对稳定。关于ROIm与ROIv的优劣，在z轴扩大的基础上，有待进一步大样本研究。

[1]Li Y, Yang ZG, Chen TW, et al. First-pass perfusion imaging of solitary pulmonary nodules with 64-detector row CT: comparison of perfusion parameters of malignant and benign lesions. Br J Radiol, 2010, 83(993): 785-790.

[2]Shan F, Zhang Z, Xing W, et al. Differentiation between malignant and benign solitary pulmonary nodules: use of volume first-pass perfusion and combined with routine computed tomography. Eur J Radiol, 2012, 81(11): 3598-3605.

[3]王小琴, 钱农, 武洪林, 等. 肺癌CT灌注成像与病理分型的对照研究. 实用放射学杂志, 2007, 23(12): 1623-1626.

[4]Ling S, Deng D, Mo Y, et al. Correlations between CT perfusion parameters and vascular endothelial growth factor expression and microvessel density in implanted VX2 lung tumors. Cell Biochem Biophys, 2014, 70(1): 629-633.

[5]Hwang SH, Yoo MR, Park CH, et al. Dynamic contrastenhanced CT to assess metabolic response in patients with advanced non-small cell lung cancer and stable disease after chemotherapy or chemoradiotherapy. Eur Radiol, 2013, 23(6): 1573-1581.

[6]Li XS, Fan HX, Fang H, et al. Value of whole-tumor dual-input perfusion CT in predicting the effect of multiarterial infusion chemotherapy on advanced non-small cell lung cancer. Am J Roentgenol, 2014, 203(5): W497-W505.

[7]Sudarski S, Shi J, Schmid-Bindert G, et al. Dynamic volume perfusion computed tomography parameters versus RECIST for the prediction of outcome in lung cancer patients treated with conventional chemotherapy. J Thorac Oncol, 2015, 10(1): 164-171.

[8]Wang J, Wu N, Cham MD, et al. Tumor response in patients with advanced non-small cell lung cancer: perfusion CT evaluation of chemotherapy and radiation therapy. Am J Roentgenol, 2009, 193(4): 1090-1096.

[9]Lind JS, Meijerink MR, Dingemans AM, et al. Dynamic contrast-enhanced CT in patients treated with sorafenib and erlotinib for non-small cell lung cancer: a new method of monitoring treatment? Eur Radiol, 2010, 20(12): 2890-2898.

[10]崔磊, 龚沈初, 何书, 等. 兔VX-2肺种植肿瘤CT灌注成像定量检测可重复性的研究. 中国医学影像学杂志, 2011, 19(11): 854-860.

[11]Ng QS, Goh V. Angiogenesis in non-small cell lung cancer: imaging with perfusion computed tomography. J Thorac Imaging, 2010, 25(2): 142-150.

[12]魏松宇, 储成凤, 杨明, 等. 64层螺旋CT肺肿瘤灌注感兴趣区选择对数据可重复性影响的研究. 东南大学学报(医学版), 2008, 27(5): 357-360, 封3.

[13]初金刚, 黎庶, 王强. 感兴趣区的划分对周围型肺癌CT灌注成像影响的研究. 中国临床医学影像杂志, 2010, 21(12): 878-880.

[14]马恩森, 任安, 王武, 等. 高速CT灌注成像感兴趣区的选择对肺癌灌注参数的影响. 中华放射学杂志, 2012, 46(9): 779-783.

（本文编辑 周立波）

In fl uence of Region of Interest Selection on CT Perfusion Parameters for Peripheral Lung Cancer

目的探讨CT灌注后感兴趣区（ROI）的选择对周围型肺癌64层CT灌注参数可重复性的影响。资料与方法回顾性分析37例周围型肺癌患者64层CT灌注的图像，重复测量最大面积勾勒法（ROIm）、最大面积画圈法（ROIr）及仿体积法（ROIv）所得灌注参数，包括血流量（BF）、血容量（BV）、Patlak血容量（PBV）、表面通透性（PS）及平均通过时间（MTT），分析3种不同ROI选择方法所得各参数在同一观察者内及不同观察者间测定的可重复性，并比较不同ROI的稳定性。结果3种不同ROI所获得的灌注参数在观察者内和观察者间均表现为较高的一致性（ICC＞0.75）。此外，不同ROI选择方法所得灌注参数间差异无统计学意义（P＞0.05），但ROIm与ROIv所得灌注参数较ROIr所得灌注参数稳定。结论3种不同ROI选择方法所得灌注参数可重复性较好，但ROIm与ROIv较ROIr更适合评价周围型肺癌的血流灌注情况。

肺肿瘤；体层摄影术，螺旋计算机；图像处理，计算机辅助；灌注成像

PurposeTo investigate the in fl uence of the region of interest (ROI) selection on the repeatability of 64 slice spiral CT perfusion parameters for the peripheral lung cancer.Materials and MethodsThe 64 slice spiral CT perfusion images of thirty-seven patients with peripheral lung cancer were retrospectively analyzed. The perfusion parameters including blood fl ow (BF), blood volume (BV), Patlak blood volume (PBV), permeability surface area product (PS), and mean transit time (MTT) were obtained by using three ROI selection methods including maximum area of ROI (ROIm), round of ROI (ROIr), and volume of ROI (ROIv), and these parameters were measured by two observers repeatedly. The repeatability and reliability of the values of these perfusion parameters by using different ROI methods or measured by different observer were determined.ResultsThe perfusion parameters derived from three ROIs all had a excellent intraobserver and interobserver agreement (ICC＞0.75). Besides, the values of the perfusion parameters by using different ROI methods had no signi fi cant difference (P＞0.05), but the data obtained by ROImand ROIvwere more stable than that obtained by ROIr.ConclusionThe repeatability of the perfusion parameters obtained from above three ROIs is excellent, but ROImand ROIvmay be more suitable than ROIrto assess vascular perfusion of peripheral lung cancer.

Lung neoplasms; Tomography, X-ray computed; Image processing, computer-assisted; Perfusion imaging

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.04.009

1. 南通大学第二附属医院（南通市第一人民医院）放射科 江苏南通 226001

2. 苏州市立医院本部放射科 江苏苏州215000

崔 磊

Department of Radiology, the Second Af fi liated Hospital of Nantong University, Nantong 226001, China

Address Correspondence to:CUI Lei

E-mail: cuigeleili@126.com

R445.3；R322.3

2016-11-24

修回日期： 2017-02-17

中国医学影像学杂志

2017年 第25卷 第4期：278-282

Chinese Journal of Medical Imaging

2017 Volume 25 (4): 278-282