中性粒细胞与淋巴细胞比值在急性ST段抬高型心肌梗死中的应用

李 冰 郝守艳 杜啸宇 龚 伟 郑 杨

(吉林大学第一临床医院心血管内科，吉林 长春 130021)

中性粒细胞与淋巴细胞比值在急性ST段抬高型心肌梗死中的应用

李 冰 郝守艳 杜啸宇 龚 伟 郑 杨

(吉林大学第一临床医院心血管内科，吉林 长春 130021)

中性粒细胞与淋巴细胞比值；心肌梗死

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是急性心肌缺血性坏死，是在冠状动脉粥样硬化不稳定斑块病变的基础上继发斑块破裂、血栓形成，导致冠状动脉血管持续、完全阻塞，使相应的心肌严重而持久地急性缺血所致。炎症是触发急性心肌梗死的重要因素，炎症细胞里中性粒细胞、淋巴细胞不同的活化状态在心脏病的发生发展中可能起到关键作用〔1〕。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)既包含中性粒细胞计数的变化，同时也包含了淋巴细胞计数的变化，较单一指标对心肌梗死风险具有更高的预测价值〔2〕。本文旨在探讨NLR在STEMI的相关应用。

1 中性粒细胞及淋巴细胞在STEMI中的作用

1.1 淋巴细胞变化 外周血淋巴细胞减少与动脉粥样硬化和心脏不良事件相关，影响心肌愈合、干扰炎症消退〔3〕。低水平的淋巴细胞由于凋亡应激反应及皮质醇的分泌所致。淋巴细胞计数的降低程度反映了严重炎症状态下淋巴细胞的过度凋亡〔4〕及免疫调节功能的紊乱〔5〕。患者发生STEMI时，由于应激反应导致下丘脑-垂体-靶腺轴和蓝斑-去甲肾上腺素能系统功能亢进，分泌大量的皮质醇激素，进而导致血淋巴细胞数的减少〔4〕。

1.2 中性粒细胞变化 中性粒细胞在炎症反应中可分泌多种炎性介质，造成组织损伤，可导致动脉粥样斑块破裂。中性粒细胞计数增多往往提示心肌梗死面积增大〔6〕及心肌梗死患者血管造影术后预后不良。在循环层面，中性粒细胞的浸润通过聚合蛋白、选择蛋白等复杂的分子过程调节滚动黏附到内皮细胞，并可引起内皮细胞的解蛋白及氧化损伤，冠脉微循环阻塞，引起血液黏度增加、血液高凝状态，促进心肌梗死扩展、导致冠脉无复流〔7〕；在心肌层面，急性心肌梗死中激活的中性粒细胞渗入梗死区导致纤维化瘢痕形成引起心律失常〔8〕。

2 NLR与STEMI关系

2.1 NLR与STEMI患者预后的关系 心肌缺血缺氧时，白细胞渗入坏死和损伤的心肌组织，分泌多酶如氧自由基、髓过氧化物酶、酸性磷酸酶等导致心肌进一步损伤〔9〕。中性粒细胞能阻塞冠脉微循环的毛细血管，加重心肌缺血、扩大梗死面积，此外中性粒细胞的氧化及解蛋白损伤导致心肌梗死的扩展、导致不良预后〔10〕。

Ghaffari等〔11〕研究404例STEMI患者，研究表明高水平的NLR与早期心肌梗死后并发症如心肌梗死后24 h内室性心律失常(VT/VF)及急性心力衰竭(急性肺水肿、心源性休克)的发生显著相关，然而NLR与在院死亡率无明显相关性。有学者对326例行急诊经皮冠状动脉介入术(PCI)的STEMI患者随访1年，发现NLR是STEMI患者长期不良心血管事件(MACEs)(全因性死亡、非致命性再次心肌梗死、缺血性脑卒中)与死亡率的独立危险因素〔12〕。Ergelen等〔13〕对2 410例行急诊PCI治疗STEMI的患者进行回顾性临床研究，表明高NLR组患者有更高的在院心血管事件如死亡率、MACEs (心源性死亡、靶血管重建、非致命性再次心肌梗死)、心力衰竭，且NLR是在院心血管相关死亡率的独立危险因素，平均随访21个月发现高NLR组比低NLR组有显著增高的心源性死亡率及心力衰竭发生率，然而两组MACEs并无显著差异。He等〔14〕对692例行急诊PCI治疗的STEMI患者进行长达9.43年的随访，研究发现在院平均NLR增高组有更高的在院全因死亡率、心源性死亡率、心律失常发生率、电除颤使用率，并在随访中发现在院平均NLR增高组有更高的长期全因死亡率、心源性死亡率和MACEs(心因性死亡、靶血管重建、非致命性再次心肌梗死、缺血性脑卒中)发生率，同时发现在院平均NLR是STEMI患者长期死亡率的独立危险因素，与更高的长期死亡率相关，预测死亡的截点值是4.22、预测敏感性69.3%、特异性68.8%、阳性预测值50.37%、阴性预测值83.26%，除此之外，在预测长期死亡率方面NLR比单纯中性粒细胞和淋巴细胞绝对值更准确。Ghaffari等〔11〕研究提示NLR与在院死亡率无明显相关性可能与其低水平的死亡率及样本量过小有关。Ergelen等〔13〕与He等〔14〕的结论在NLR与长期MACEs相关性方面存在差异，原因可能是后者在研究MACEs中增加了缺血性脑卒中事件，且随访时间更长。Park等〔15〕报道STEMI患者入院24 h所测的NLR比入院时NLR在预测死亡率方面有更准确的预测价值。

NLR是STEMI行急诊PCI患者在院及长期死亡率、MACEs发生率及心肌梗死后并发症的危险因素，有助于临床工作中进一步评估患者在院及长期预后，加强对高危患者治疗与关注。

2.2 NLR与STEMI患者PCI术前梗死相关动脉血流的关系 梗死相关动脉(IRA)血流通畅指急性心肌梗死患者行冠状动脉造影TIMI血流达到3级。斑块破裂及继之血栓形成是急性冠脉综合征起始过程的主要机制〔16〕。冠状动脉粥样硬化血栓形成是一个动态的过程，最终将取决于IRA血栓阻塞的程度。冠脉缺血缺氧后很快内皮细胞上调黏附分子，同时释放趋化因子并趋化白细胞导致炎症反应，激活外源性凝血系统。中性粒细胞可与血小板结合最终导致血栓形成及微循环阻塞〔17〕。淋巴细胞在STEMI中起着调节作用，淋巴细胞的减少将妨碍心肌的愈合、干扰炎症的消退〔5〕。

NLR作为循环炎症标志物在STEMI患者IRA术前血流异常方面具有较高的预测价值，还对术后无复流现象具有一定预测作用，同时与患者预后也有一定的相关性，但不能对血流异常程度进行区分。

2.3 NLR与STEMI患者PCI术后IRA血流的关系 无复流是指PCI术后机械性阻塞已经消除，冠状动脉造影显示血管腔达到再通，无显著残余狭窄或夹层，仍然存在前向血流障碍(TIMI血流≤2级)〔24〕。STEMI患者在发病12 h内尽早行PCI治疗开通IRA，尽早恢复心肌的血流，避免缺血缺氧的心肌细胞进一步坏死，已成为首选的再灌注治疗方法〔24〕。然而部分成功的急诊PCI治疗患者，濒临坏死的心肌并没有完全有效地恢复血流灌注，这可能与无复流现象的发生有关、其发生率为10%～30%，无复流现象的发生增加了这部分患者短期、长期病死率以及早期心肌梗死后并发症的发生率〔24，25〕。无复流已成为冠状动脉再通治疗不能实现心肌“有效保护”和“有效再灌注”的主要原因和障碍〔26〕。Akpek等〔27〕发现STEMI患者NLR水平与急诊PCI术后IRA无复流现象具有明显相关性，当NLR>3.3时，预测无复流现象的敏感度是83%、特异度为74%。也有研究表明STEMI患者行急诊PCI术后IRA无复流组NLR高于正常血流组，高NLR组无复流发生率明显大于低NLR组，为低NLR组的3.7倍，且NLR是无复流的独立危险因素，NLR预测无复流的最佳截点值为3.2，其预测的敏感度、特异度分别为80%和73%〔28〕。上述两项研究得到了类似的结论，NLR在预测急诊PCI术后无复流现象具有较高的敏感度与特异度，同时又因心肌梗死患者行急诊PCI术后冠脉TIMI血流分级与患者不良预后相关〔21〕，NLR在指导临床方面具有重要作用。上述学者得到了类似的结论，提示NLR与PCI术后梗死相关动脉血流具有明显的相关性。

NLR对临床上预测IRA术前血流及术后无复流现象发生有早期提示作用，指导临床尽早开通梗死相关动脉、缩短缺血时间、实现早期再灌注，应用一些防治措施如血栓抽吸导管的使用、避免支架置入后过度扩张、冠状动脉内注射替罗非班、钙拮抗剂等药物有助于预防或减轻无复流，有望使STEMI患者的死亡率进一步降低〔24〕。

2.4 NLR与急性STEMI造影剂肾病(CIN)的关系 CIN发生率为5%～25%〔29〕，多种因素如对比剂使用的量、肾脏损害的基础、糖尿病、年龄都与CIN的发生相关〔30〕。CIN在PCI患者的发生率更高可能由于血流动力学的不稳定、更复杂的手术操作及事先没有采取保护性措施〔31，32〕。相关文献表明CIN的发生增加住院天数及在院死亡率〔33〕，随着造影技术在临床上的广泛应用CIN已成为医院获得性肾功能衰竭的第三大主要原因〔34〕。

CIN的发生机制并不十分明确，目前主要观点是造影剂引起肾血流动力学改变(肾血管收缩导致肾髓质缺血)及造影剂对肾小管上皮细胞的直接毒性所致。接触造影剂后多种血管活性物质(血管加压素、血管紧张素、内皮素)的释放增加及NO产生减少导致肾血管收缩、舒张障碍最终使肾髓质血流减少引起肾血流动力学的改变〔35，36〕。氧自由基及补体激活导致肾小管蛋白质沉积，肾小管阻塞进而导致肾小管损害〔36〕。肾血管内皮和上皮细胞由于肾毒性、缺血的影响发生了功能和结构的改变。随后发生自然杀伤细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等炎症细胞的浸润，将进一步加重肾脏功能的损伤〔37〕。中性粒细胞过度激活可导致蛋白酶、细胞因子、氧自由基等释放增加，使血管内皮功能受损及血管通透性增加〔38，39〕。血管内皮细胞的损害可导致血管收缩物质增加、血管舒张功能下降，血小板黏附及聚集，微循环堵塞，进而导致组织灌注减少，肾脏缺血损伤加重，功能严重受损〔40，41〕。

Kaya等〔29〕回顾性分析691例行急诊PCI的STEMI患者，是第一个探索NLR与CIN相关性的研究，结果表明，CIN发生率为13%，入院NLR在CIN组显著升高，增高的NLR是发生CIN的独立危险因素，ROC曲线显示NLR截点值为6.35时，预测敏感性为75%、特异性为65%。

NLR能够早期提示CIN的发生及发展，由于NLR获取方便、快捷、价廉，在指导临床方面具有一定的优势及指导作用，但由于目前国内外相关研究较少，需要进一步大规模前瞻性、随机双盲的临床试验来印证NLR与STEMI CIN的关系。

2.5 NLR与STEMI患者GRACE评分的关系 Oncel等〔42〕第一个研究NLR与STEMI患者GRACE评分的关系，研究纳入了101例STEMI患者进行回顾性分析，按GRACE评分数值分为3组(<108分，108～140分，>140分)，研究表明NLR与GRACE评分呈显著的正相关，且NLR是GRACE评分的独立危险因素。Acet等〔43〕通过扩大样本量进一步研究了NLR与GRACE评分的关系，回顾性分析379例STEMI患者，得到了与Oncel等〔42〕类似的结论。GRACE评分是冠心病患者MACE的有效预测指标，但此评分并不包括炎症指标，且操作繁琐，通过方便简易获得的NLR有望成为GRACE评分的预测因素。

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〔2016-12-19修回〕

(编辑 李相军)

郑 杨(1957-)，女，博士生导师，教授，主任医师，主要从事冠心病的基础与临床研究。

李 冰(1988-)，男，在读硕士，主要从事冠心病的基础与临床研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)08-2072-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.110