肾移植术后高钙血症的发生率及危险因素

张 喆 陈劲松 文吉秋 李 雪 周敏林 程东瑞 刘志红

肾移植术后高钙血症的发生率及危险因素

张 喆 陈劲松 文吉秋 李 雪 周敏林 程东瑞 刘志红

目的：探讨肾移植术后1年内高钙血症的发生率及危险因素，并观察血清钙的演变特点。 方法：选取从2013年11月至2015年3月在南京军区南京总医院肾脏科行肾移植手术的受者115例，分别于肾移植术前、术后1个月、3个月、6个月、12个月检测血清钙、全段甲状旁腺激素(iPTH)等矿物质和骨代谢指标。 结果：肾移植术后受者血清钙逐步升高，高钙血症的发生率在术后3个月时达到最高值42.6%，随后逐步下降，至术后12个月时为39.1%。患者所有随访时间点的血清钙均<3.0 mmol/L。多因素线性回归分析显示术前高iPTH、术后6个月时低磷血症和高碱性磷酸酶是术后6个月时高钙血症的危险因素，术前透析时间长和术前高iPTH是术后12个月时发生高钙血症的危险因素。 结论：肾移植术后1年内30%～40%的受者可出现高钙血症。术前高iPTH是术后6个月和12个月时高钙血症的危险因素。监控术前iPTH有助于术后高钙血症的预防和治疗。

肾移植 高钙血症 全段甲状旁腺激素 危险因素

肾移植是终末期肾病(ESRD)患者最接近生理的肾脏替代治疗方法，随着移植免疫理论和抗移植排异技术的进步，移植肾短期存活率显著提高，而非免疫因素成为提高长期存活率的关注焦点。随着肾功能恢复，体内因肾功能衰竭所致的各种代谢异常逐步恢复正常，但高钙血症可持续存在。高钙血症影响移植肾长期存活[1-3]，可导致移植肾功能延迟恢复[4]，并增加心血管疾病风险[5]，影响肾移植受者长期存活。

已有研究表明肾移植术前和术后1年时的高全段甲状旁腺激素(iPTH)增加术后高钙血症风险[6]，但还未见研究探索肾移植术后各个时点高钙血症的危险因素。本文旨在通过前瞻性观察性研究，探讨肾移植术后1年内血清钙的演变特点、高钙血症的发生率及危险因素。

对象和方法

研究对象 选取2013年11月至2015年3月在南京军区南京总医院肾脏科行肾移植手术的患者，随访至术后12个月。

入选标准 (1)慢性肾功能不全患者，已接受肾移植；(2)签署知情同意书；(3)肾移植术前3个月内至少有1次血清iPTH的检测结果。

排除标准 (1)移植肾功能未恢复，再次需要透析治疗者；(2)多器官移植受者；(3)已确诊的恶性肿瘤、活动性炎症性疾病；(4)原发性甲状旁腺功能亢进；(5)孕期或哺乳期女性或进入研究后6个月内计划怀孕的女性；(6)已行甲状旁腺切除术；(7)术后因病情需要仍服用西那卡塞和(或)活性维生素D及其类似物。

本研究通过了南京军区南京总医院伦理委员会的伦理审查，入组患者需签署知情同意书。

研究方法 术前一般情况和血液检测结果在术前3个月内采集。随访至肾移植术后12个月，分别于肾移植术前、术后1个月、3个月、6个月、12个月检测血清钙、磷、iPTH、碱性磷酸酶(ALP)、25-羟维生素D[25(OH)D]、肌酐、白蛋白。用CKD-EPI公式计算估算的肾小球滤过率(eGFR)。当血清白蛋白<40 g/L时，采用血清校正钙表示血清钙，采用下列公式计算：血清校正钙(mg/dl)=血清总钙(mg/dl)+0.8×[4-血清白蛋白(g/dl)]。血清校正钙转换：mg/dl×0.249 5=mmol/L。高钙血症定义为血清校正钙>2.5 mmol/L，低钙血症定义为血清校正钙<2.1 mmol/L。

统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行数据分析。正态分布定量资料用均数±标准差描述；非正态分布定量资料用中位数(四分位数间距)描述；定性资料用率描述。两组定量资料若均符合正态分布且方差齐性则用t检验比较，若不符合正态分布则用Wilcoxon秩和检验比较；两个率用χ2检验比较。通过单因素、多因素线性回归分析探讨术后6个月和12个月高钙血症的危险因素。假设性检验采用双尾检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料 118例肾移植受者符合入选标准。随访至术后12个月时，有3例受者因未按时间节点随访而退出研究，最终收集到115例受者的数据。该115例受者的术前情况如表1所示，根据术后12个月时血清校正钙浓度分为正常血钙组(血清校正钙2.1～2.5 mmol/L)和高钙血症组(血清校正钙> 2.5 mmol/L)，比较两组受者术前情况的差异。ESRD病因包括IgA肾病(19例)、糖尿病肾病(2例)、局灶节段性肾小球硬化(2例)、多囊肾病(2例)、过敏性紫癜性肾炎(1例)、膜性肾病(1例)、痛风性肾病(1例)。肾移植术后12个月时，该115例患者血清白蛋白为48.3±2.7 g/L，血清肌酐为103.7±30.5 μmol/L，eGFR为77.3(64.0，89.8) ml/(min·1.73m2)。

血清钙演变特点 115例受者所有随访时间点的血清钙均<3.0 mmol/L。肾移植术后血清钙逐步升高，至术后3个月时达到稳定状态(图1A)；高钙血症的发生率逐步升高，至术后3个月时达到最高峰[42.61%(33.57%，51.65%)]，随后逐步下降，至术后12个月时为39.13%(30.21%，48.05%)(图1B、C)。

血清iPTH演变特点 115例受者血清iPTH下降速度先快后慢，至术后6个月时达到稳定状态[69.89(55.10，94.52) pg/ml]，术后12个月时为66.11(47.28，84.20) pg/ml(图2A)。术后6个月时，iPTH<65 ng/ml者和<130 ng/ml者分别占42.61%和87.83%；术后12个月时，iPTH<65 ng/ml者和<130 ng/ml者分别占46.96%和93.91%(图2B)。

肾移植术后高钙血症的危险因素分析 将术前透析时间、术前血清iPTH、术后6个月时血清磷、术后6个月时iPTH、术后6个月时25(OH)D、术后6个月时ALP和术后6个月时eGFR纳入回归分析。单因素分析显示术前透析时间、术前血清iPTH、术后6个月时血清磷、术后6个月时iPTH、术后6个月时25(OH)D、术后6个月时ALP与术后6个月时血清钙存在线性回归关系；多因素分析显示术前高iPTH、术后6个月时低磷血症和术后6个月时高ALP是术后6个月时高钙血症的危险因素(表2)。

表1 115例肾移植受者的术前情况

iPTH：全段甲状旁腺激素；ALP：碱性磷酸酶；25(OH)D：25-羟维生素D；eGFR：估算的肾小球滤过率

表2 术后6个月时高钙血症的单因素和多因素线性回归分析结果

iPTH：全段甲状旁腺激素；ALP：碱性磷酸酶；25(OH)D：25-羟维生素D

图1 患者肾移植术前和术后血清钙变化趋势

图2 患者肾移植术前和术后血清iPTH变化趋势

将术前透析时间、术前血清iPTH、术后12个月时血清磷、术后12个月时iPTH、术后12个月时25(OH)D、术后12个月时ALP和术后12个月时eGFR纳入回归分析。单因素分析显示术前透析时间、术前血清iPTH、术后12个月时血清磷、术后12个月时ALP与术后12个月时血清钙存在线性回归关系；多因素分析显示术前透析时间长和术前高iPTH是术后12个月时高钙血症的危险因素(表3)。

表3 术后12个月时高钙血症的单因素和多因素线性回归分析结果

iPTH：全段甲状旁腺激素；ALP：碱性磷酸酶

讨 论

肾移植术后，随着肾功能的恢复，受者的大部分代谢紊乱逐步恢复，但会出现高钙血症，且发生率不低。既往报道肾移植术后1年内高钙血症发生率为15%～30%[7-10]。我们的研究以血清校正钙>2.5 mmol/L诊断为高钙血症，肾移植术后6个月和12个月时高钙血症发生率分别为33.91%和39.13%。

虽出现高钙血症，但血清钙均<3.0 mmol/L，且均无明显临床表现，故临床医师易忽视高钙血症的存在。肾移植术后血清钙逐步升高，至术后3个月时达到稳定状态。高钙血症的发生率在术后3个月时达到高峰后逐步下降，说明在手术3个月以后部分受者的高钙血症可自行缓解，这提示可随访至术后12个月时再考虑治疗高钙血症，这和Torregrosa等提出的治疗建议相同[11]。

本研究中多因素分析发现术前高iPTH是术后6个月和12个月时高钙血症的危险因素，与其他研究结果相同[6]。ESRD患者甲状旁腺增生时钙敏感受体和维生素D受体均减少，导致甲状旁腺对钙离子反应性降低和对活性维生素D的抵抗[12]，这种状况在肾移植受者的肾功能恢复后并不能完全恢复，以致术后高钙血症和持续的甲状旁腺功能亢进。因此控制好术前的iPTH有助于术后高钙血症的预防和治疗。

血清钙离子浓度能被1,25-二羟维生素D[1,25(OH)2D]和甲状旁腺素精细调节。以往认为，肾移植受者发生高钙血症的原因包括持续的继发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺素受体活性的恢复、低磷血症、1,25(OH)2D作用增强等，持续的继发性甲状旁腺功能亢进似乎是主要的原因。本研究发现，术后6个月时高iPTH并非术后6个月时高钙血症的危险因素，术后12个月时高iPTH也并非术后12个月时高钙血症的危险因素，这说明肾移植受者的高钙血症可能是由低磷血症、1,25(OH)2D和甲状旁腺素等多种因素引起的，而甲状旁腺素的作用似乎有限，推测低磷血症和1,25(OH)2D在高钙血症的发生中发挥更大的作用。低磷血症可引起高钙血症，这和术后6个月时血清钙多因素回归分析的结果相同，推测在术后6个月时低磷血症是术后6个月时高钙血症的主要原因。另外，术后6个月和12个月时血清iPTH<130 ng/ml的患者分别占87.83%和93.91%，未发现严重的甲状旁腺功能亢进，且所有术后随访点的血清钙均<3 mmol/L，这也许是线性回归分析未发现术后高iPTH和术后高钙血症之间关系的原因。

本研究存在一些不足之处。首先，本组肾移植受者术前透析时间较短，术后高iPTH和高钙血症的程度比较轻，对分析结果有一定影响。其次，本文虽检测了血清25(OH)D，但其活性形式1,25(OH)2D对血清钙的影响更为直接，未能明确1,25(OH)2D对血清钙的影响。第三，患者随访时间较短，未探讨血清钙与人/肾存活率的相关性。

小结：肾移植术后1年内30%～40%的受者出现高钙血症(血清校正钙>2.5 mmol/L)，但均无明显临床症状和体征，且血清校正钙均<3.0 mmol/L，故可密切随访至术后12个月时再考虑治疗。术前高iPTH是术后6个月和12个月时高钙血症的危险因素，控制术前iPTH有助于术后高钙血症的预防和治疗。

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11 Torregrosa JV,Barros X.Management of hypercalcemia after renal transplantation.Nefrologia,2013,33(6):751-757.

12 Hirukawa T,Kakuta T,Nakamura M,et al.Mineral and bone disorders in kidney transplant recipients:reversible,irreversible,and de novo abnormalities.Clin Exp Nephro,2015,19(4):543-555.

(本文编辑 律 舟)

Prevalence and risk factors of hypercalcemia after kidney transplantation

ZHANGZhe,CHENJinsong,WENJiqiu,LIXue,ZHOUMinlin,CHENGDongrui,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Nanjing210016,China

LIUZhihong(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

Objective：To investigate the prevalence and risk factors of hypercalcemia 6 and 12 months after kidney transplantation, and to reveal the natural history of serum calcium in recipients after kidney transplantation. Methodology：From November 2013 to March 2015, a total of one hundred fifteen patients with kidney transplant were prospectively and consecutively recruited from National Clinical Research Center of Kidney Diseases, Jinling Hospital and enrolled in this study. The follow-up period was 12 months. The prevalence and risk factors of hypercalcemia 6 and 12 months after kidney transplantation were analyzed. Results：Serum calcium levels were increased, and the prevalence of hypercalcemia (corrected serum calcium >2.5 mmol/L) was 42.6%, 33.9%, and 39.1% in our kidney transplant recipients at 3, 6, 12 months respectively. Serum calcium levels were lower than 3.0 mmol/L in all the 115 patients after kidney transplantation. Multivariate linear regression analysis revealed that pre-operative intact parathyroid hormone (iPTH) was the best correlating factor with hypercalcemia 6 and 12 months after kidney transplantation. Conclusion：Hypercalcemia could happen in 30%～40% patients within 12 months after kidney transplantation. The pre-operative treatment of hyperparathyroidism may help to offer better management of hypercalcemia after kidney transplantation.

kidney transplantation hypercalcemia intact parathyroid hormone risk factors

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.007

国家科技支撑计划课题(2015BAI12B02，2015BAI12B05)；江苏省科技计划项目(BE2016747)

第二军医大学金陵医院(南京军区南京总医院)肾脏科 硕士研究生(张 喆) 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

刘志红(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

2017-02-18

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